白化病(albinism)是一种以先天性眼、皮肤和毛发部分或完全色素脱失或仅有眼部色素脱失为特征表现的遗传病，其患病率约为1/17000。
国际白化病中心根据其色素缺失部位将其分为眼皮肤白化病(OCA)和眼白化病(OA)两种类型，其中OCA患者存在不同程度的眼、皮肤及毛发色素缺失，而OA患者仅有眼部症状。
1 OCA
OCA是一种由不同的基因突变造成的具有相同或相似临床症状的遗传病，均为常染色体隐性遗传。患者除具有眼色素缺乏和视力低下、畏光等症状外，皮肤和毛发均有色素缺乏。
1.1 临床表现：
眼部表现：患者虹膜因色素缺失呈蓝色或灰色半透明状。虹膜的半透明使光线大量进入眼内，患者出现畏光、注视困难。
此外，患者黄斑在发育过程中分化不成熟，中央凹反光点消失，界限不清，中央凹处视网膜较正常增厚，有些患者中央凹处可见视网膜血管。
同时，多数患者存在视神经通路异常，即视网膜神经节细胞轴突在视交叉处发生异常交叉，颞侧的视网膜神经节细胞轴突投射到对侧的外侧膝状体核视神经通路异常是白化病特异性的表现，几乎各种类型的白化病均存在。黄斑发育不良和视神经通路异常引起眼球震颤、斜视及视力低下。
眼外表现：患者皮肤及毛发均存在明显色素缺乏现象，皮肤癌发生风险增大。
1.2 OCA分型及致病基因：
OCA各型均由黑素合成障碍引起，属于常染色体隐性遗传病o根据涉及基因的不同，目前一般将OCA分为4种亚型，即眼皮肤白化病I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(简称ocAi-4)，分别由酪氨酸酶（tyrosinase，TYR)基因、P基因（Pproteingene)、酪氨酸酶相关蛋白酶l(TYRP-l)基因、MATP
(membrane-associated transporter protein)基因的突
变引起。
1.2.1OCAl：OCAl由TYR基因突变所致。人类TYR基因定位于llql4.3，全长约为65kb，包含5个外显子和4个内含子，其中以第1外显子最长，占整个编码序列的一半以上，包括TATA、CAAT盒等调控序列。
迄今为止，与OCA1相关的TYR突变类型在白化病数据库中已经累计有200余种，其中包括无义突变、错义突变、缺失型突变、剪切位点突变和复杂的重组突变，突变多分布在第1、2、3、4外显子上，而在第5外显子上仅发现6种突变。
TYR来源于胚胎神经峭细胞，是黑素合成的关键酶，为一种相对分子质量约75000的含铜酶。TYR由529个氨基酸残基构成，包括N末端由18个氨基酸残基组成的信号肽、C末端疏水的跨膜区域和CuA和CuB两个铜原子结合位点。
6个组氨酸残基与这两个铜原子相连，分别位于第180、202、211，363，367和390氨基酸位点。TYR同时也是一种跨膜糖蛋白，其糖基化位点分别位于第86、111、161、230、337和371天冬酰胺残基上。
根据酪氨酸酶活性是否完全丧失OCA1可分为两型:OCA1A和OCA1B，两者在出生时无法区分。OCA1A患者酪氨酸酶活性完全丧失，是最严重的类型，患者皮肤和眼睛色素完全缺失，视觉敏锐度下降至5%。
OCA1B患者体内酪氨酸酶活性明显下降，但尚未完全缺失，患者皮肤、头发和眼色素可以随年龄增长而增加，并可被晒黑。
1.2.2 OCA2：OCA2在非洲及非裔美国人中发病率较高，为最常见的类型。其致病突变基因为P基因，人类P基因定位于15qll.2-ql2，长度约345kb，包含25个外显子与23个内含子。
外显子的总长度可超过250kb，第1外显子编码P基因mRNA的5，端非翻译序列，翻译的起始位点位于第2外显子，第19外显子往往被选择性的剪切掉，仅存在于少数人成熟的mRNA中。
目前已报道的P基因突变，包括80余种多态性变异和80余种导致OCA2的病理性突变。P基因病理突变主要为错义突变、移码突变、无义突变和剪切位点突变，突变在外显子上的分布无明显集中性。
P基因编码跨膜蛋白P蛋白，其相对分子质量约110000，由838个氨基酸残基构成，包括4个磷酸化位点、6个糖基化位点及12个跨膜区，位于黑素小体膜上。目前对P蛋白的功能已有不少研究报道，但现有研究尚不能明确P蛋白的确切功能。
鉴于P蛋白跨膜区域与许多细菌的小分子物质转运因子具有同源性，研究者推测P蛋白是黑素小体的酪氨酸转运蛋白，即酪氨酸转运人黑素小体的过程可能有P蛋白的参与。
OCA2表型较OCA1轻，但皮肤表型多样，可有轻微到中度的毛发、皮肤和虹膜色素沉着。皮肤色素沉着多聚集成雀斑或痣，而非均匀分布，日晒下皮肤颜色不会加深。
典型的OCA2表型包括黄色毛发、白色皮肤、蓝色/浅褐色/浅棕色虹膜以及视神经传导通路异常引起的眼球震颤、斜视和视敏感度下降等。由于缺乏黑素保护，患者易患紫外线诱导的皮肤癌。
OCA2个体出生时毛发和虹膜有少量色素沉着，随着年龄的增长，OCA2患者毛发颜色多有所增加，逐渐表现为黄色至棕黄色。
患者视力也可随年龄的增长有所提高，在青春期可有视敏感度变化。OCA2患者眼部症状可较OCA1A略轻，但皮肤、毛发颜色及眼临床表现不易于OCA1B区分。
1.2.3 OCA3：是由位于9P23编码TYRP-1的基因发生突变引起。人类TYRP-1基因长约15~18kb，包括8个外显子和7个内含子。
OCA3最早在黑人中被发现，目前已有17种与OCA3相关的病理性突变被发现，突变主要集中于第5和第8外显子。
TYRP-1为一种跨膜糖蛋白，含537个氨基酸残基，相对分子质量约75000。TYRP-1与酪氨酸酶有40%~52%的氨基酸残基同源，推测TYRP-1在黑素的合成中有酶催化作用。
由于酪氨酸酶在TYRP-1存在时更稳定，故TYRP-1还可能通过稳定酿氨酸酶而影响黑素合成。此外，TYRP-1具有多种酶活性，并与黑素细胞的增殖和死亡相关。
OCA3患者体内合成的色素不是黑色而是褐色，其临床表现特征为浅褐色头发、浅褐色皮肤、蓝/褐色虹膜、眼球震颤和视力下降。
1.2.4 OCA4：OCA4致病基因为位于5pl3.3的MATP基因。MATP基因全长约40kb，含7个外显子和6个内含子。由于黑素瘤反应性T细胞能够识别MATP基因编码的MATP蛋白，因此MATP基因又被称AIM1(antigen in melanoma 1)基因。目前已发现，40余种与OCA4相关的基因突变，突变类型包括错义突变、插人突变、缺失突变和剪切位点突变，突变主要分布在第1、3外显子上。
MATP基因表达产物MATP蛋白是一种跨膜蛋白，由530个氨基酸残基构成，相对分子质量约58000，含12个跨膜区，可表达在多数黑素细胞中。OCA4多数患者出现视敏度降低及眼球震颤。
OCA4色素缺乏程度差异较大，可出现轻度至重度的色素缺乏及相应的眼部症状，故仅从表型上OCA4难以与OCAl和OCA2相区别。除以上四型外，近年来研究发现，OCA还可能存在其他类型。有报道称OCA5致病基因定位于4q24，而OCA6的致病候选基因则可能为SLC24A5基因。
2 OA
OA为一种X性联隐性遗传病，其特征表现为患者视力低下、眼球震颤、虹膜透明、眼底色素减退及黄斑中心凹发育不良其临床类型众多，其中1型眼白化病(OA1)最为常见，其特征表现为眼底色素脱失，由此导致脉络膜血管十分明显，并伴随眼球震颤、点头和视觉障碍等症状。
部分患者可出现虹膜颜色改变，皮肤毛发颜色浅淡等，因其临床表现不典型，常被误诊为其他类型的眼球震颤。
OA1呈X连锁隐性遗传，发病者主要为男性，男性患者大多只有眼部表现，如视网膜色素缺失、视力低下、眼球震颤和视神经中央小凹发育不全。女性携带者由于X染色体莱昂化作用(lyonization)，在眼底出现“泥浆泼濺样”或马赛克样色素沉着。
OA1患者皮肤、毛发、视网膜色素上皮中黑素细胞的形态、大小、数目正常，但其中的黑素小体数量明显减少，并存在形态大于正常的黑素小体，称为巨黑素体或者大黑素体。
OA1致病基因为位于XP22.3的GPR143基因，总长约404kb，包含9个外显子。目前收录在白化病数据库中的与OA1相关的基因突变包括25种错义突变、2种无义突变、9种移码突变和5种剪切位点突变，其中第一外显子为主要突变区域。
GPR143基因主要在皮肤及视网膜色素上皮中表达。其产物GPR143蛋白是由404个氨基酸组成的膜整合性糖蛋白，相对分子质量约60000，包含7个推定的跨膜区和一个位于106位密码子天冬酰胺的糖基化位点。
GPR143蛋白作用与G蛋白耦联受体类似，推测可能在细胞信号转导中发挥作用。也有学者称GPR143蛋白是左旋多巴的受体，而左旋多巴则是黑素合成前体，推测GPR143蛋白可能参与调节黑素小体的生长与成熟。
3 结语
白化病的研究虽然取得了一定进展，但仍有许多问题尚待解决，如白化病致病基因的突变类型与其临床表现轻重的关系，目前尚未明确。而在诊断方面，白化病的诊断主要依靠其特征性临床表现，确诊则依靠基因检测等遗传学分析方法。
治疗方面尚无有效办法，可通过物理方法如遮光等减轻患者不适，使用激素等药物减轻白化病症状。白化病应以预防为主，通过遗传咨询和产前基因诊断是重要的预防措施之一。
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