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标题: 专家视点：他汀在老年人一级预防中的应用 [打印本页]

作者: fujiaoxyz 时间: 2015-3-29 12:31
标题: 专家视点：他汀在老年人一级预防中的应用
病例：一名有高血压病史的83岁健康女性来到你的办公室例行检查。她从不吸烟，每天仅服用赖诺普利5 mg治疗，血压为130/75 mmHg.常规血脂检查显示：总胆固醇180 mg/dL,高密度脂蛋白（HDL）35 mg/dL,低密度脂蛋白（LDL）为120 mg/dL.她是否应该接受他汀治疗？当你尝试将她的信息输入心血管风险计算器，但是不行，因为她的年龄超限。如果她79岁，其10年心血管事件风险为30%.她应该接受他汀治疗吗？
最近美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南推荐75岁以上的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中使用中等强度或高强度的他汀；无临床ASCVD,有或无危险因素的75岁以上患者，建议临床医生与患者讨论决定。由于缺乏更具体的建议，哪些临床考虑应作为讨论内容的一部分？对于老年人使用他汀类药物的疗效和风险有什么证据，应考虑患者的哪些因素？
基于多个随机试验，75岁以下患者使用他汀作为一级预防的疗效是明确的。研究显示，他汀类药物可减少主要血管事件相对风险达20——30%.他汀的相对获益在多个亚组中是一致的，且高危与低危患者的心血管获益也是类似的。因此，他汀的绝对获益最大者为高危患者。根据以上证据，ACC/AHA推荐他汀用于一级预防，适应症包括40——75岁的糖尿病患者、LDL超过190或10年ASCVD风险超过7.5%者。虽然据估计，65——75岁的人群中有97%满足指南中应用他汀的条件，但对75岁以上者却没有具体建议，因为主要临床研究中没有包含这个年龄段的受试者。
我们有理由相信，这个年龄段的人群使用他汀可能会明显获益。高龄是心血管事件的重要危险因素——因冠心病死亡者80%为65岁以上。如果他汀类药物对于老年人的作用与年轻人相似，这种群体的绝对获益应该值得考虑。超过75岁的老年人10年ASCVD风险（即致死或非致死性心肌梗死或卒中风险）为30%,低强度或中等强度的他汀可降低相对危险度达20%,就可将10年ASCVD风险下降至24%.
同时，基于多个原因我们也对他汀之于老年人的作用产生了质疑。例如，虽然由于存在混杂因素（如慢性疾病、营养不良和虚弱），但是75岁以上的老年人总胆固醇水平降低与死亡率增加相关。另一个问题是他汀是否有足够的时间使患者获益（即，动脉粥样硬化的消退），老年人预期寿命较短，且已经存在ASCVD.多效性可能带来短期效益（例如，稳定斑块，降低炎症反应，逆转内皮功能障碍，减少血栓形成），虽然临床试验通常表明直到6个月——2年他汀才会发挥切实的临床益处（例如，降低事件发生率）。
不幸的是，他汀用于老年人一级预防的临床试验证据是有限的，因为大多数他汀试验较少纳入超过70岁的受试者。普伐他汀在高危老年人中的前瞻性研究（PROSPER）是一个值得注意的例外。该研究的受试者为70——82岁的老年人，存在血管疾病（二级预防）或至少有一个危险因素，包括高血压、糖尿病或吸烟（一级预防）；受试者被随机分配接受普伐他汀（40mg/日）或安慰剂治疗。研究发现，普伐他汀组的主要终点（主要血管事件：致死或非致死性心肌梗死或卒中）发生率显著降低（RR:0.85,95%CI :0.74——0.97）。虽然普伐他汀组癌症风险增加（RR:1.25,95%CI:1.04——1.51），但最初的荟萃分析，包括本研究以及其他研究，没有发现癌症风险的显著增加，最初的队列研究长期随访也没有发现。作为随机临床试验，PROSPER研究结果的外部有效性在“典型”老年人中尚不清楚；例如，试验排除了患者的认知功能障碍（MMSE评分<24）。
≥80岁的老年人使用他汀作为一级预防的证据仅限于观察性研究。冰岛的一项大型研究纳入了66——96岁（平均77岁）的男性和女性，接受他汀治疗的糖尿病患者全因死亡率低于未使用者（HR 0.47,95%CI:0.32——0.71）。在出生于耶路撒冷的一组患者中，85岁老年人应用他汀与未来5年死亡风险降低相关（HR 0.61,95%CI: 0.42——0.89）。与此相反，一项澳大利亚针对社区老年男性的队列研究（平均年龄80岁）结果显示，他汀使用与死亡率无相关性（HR 0.88,95%CI 0.66——1.18）。虽然这些研究采用多变量模型来控制潜在的混杂因素，但未知的混杂因素可能依然存在。
与老年人共同决策治疗方案是治疗以患者为中心的重要组成部分，特别是证据并不完全清楚的领域，这一点尤为重要。对于药物（他汀）的风险和获益，我们必须加以考虑。高龄者由于多种机制的参与，例如肝功能和肾脏清除率的下降、血清白蛋白降低、脂肪体积增加，化学感受器敏感性改变等，导致药物代谢下降。在同时服用多种药物的人群中，药物相关不良反应和药物相互作用的风险会增高。
在受试者年龄达到80岁的他汀随机试验中，他汀类药物通常是安全的，耐受良好。严重肝损伤非常罕见，但可能会出现肝功能轻度异常。肌肉损伤是另一个被关注的问题，尽管仅有不超过0.5%的患者临床上会出现明显的肌坏死（定义为血清肌酸激酶升高超过10倍，并伴有症状），且主要是出现在高剂量辛伐他汀治疗的患者，或药物有相互作用时，特别是应用了那些抑制CYP3A4系统的药物（例如，环孢霉素、大环内酯类、唑类抗真菌剂），或单独诱导肌病的药物（例如，贝特类）。不通过CYP3A4系统代谢的他汀（普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀）与常用处方药物相互作用的风险可能较低。
对于他汀更微妙的影响可能是绝大多数的随机试验排除了虚弱的老年人。例如，虽然肌坏死是罕见的，但不太严重的肌肉症状，包括肌痛和无力（不伴有肌酸激酶升高）在临床是比较常见的（10-25%）。理论上，这些药物不良反应可能与老年患者容易发生活动不利或跌倒有关，但据我们所知，这还没有在任何大型研究中被证明。另一个潜在问题是他汀与糖尿病风险，虽然二者在老年人中的相关性仍不明确。最后一个问题是对于认知的影响和记忆丧失，特别是应用亲脂性他汀，但这个领域的证据通常是偏弱的，一些回顾性研究发现他汀可降低痴呆风险。老年患者在开始他汀治疗前，彻底了解这些潜在的风险以及有利的证据（或缺乏有利证据）是共同决策的关键。开始治疗后，应保证密切随访潜在的不利影响。
总之，在老年人中他汀可能应用不足，也可能应用过度。例如，据估计65岁以上的患者仅40——60%在急性心肌梗死后服用他汀。相反，近期的一项研究发现，有30%的癌症患者在死亡前30天内还在服用他汀。对于一级预防，推荐他汀个体化治疗，评估多种因素，包括心血管疾病风险、预期寿命、虚弱、合并症和潜在的药物相互作用等。让患者参与共同决策是关键。假设我们的患者健康状况良好，较好的脏器功能、药物和并发症负担低可能会使其心血管系统获益。如果我们给予患者低强度到中等强度的他汀，随着时间改变风险/受益可能变化，密切监测药物不良反应、用药的变化和并存疾病的发展是关键。

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