2014爱爱医执业药师复习每日一帖-----药理学（33） - 爱爱医医学论坛

一、常用抗结核病药物
　　异烟肼
　　异烟肼（，INH），又称雷米封（），异烟酸的衍生物。
　　化学结构中的吡啶环、肼基，均系抗结核菌的必要基团，缺一则疗效下降。
　　易溶于水，性质稳定。是目前治疗结核病常用药物之一。
　　【体内过程】
　　口服吸收快而完全，1～2h血药浓度达峰值。
　　广泛分布于全身体液和组织。穿透力强，可渗入关节腔、胸水、腹水、纤维化或干酪化的结核病灶中，易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。
　　肝内代谢：异烟肼→乙酰化酶→乙酰化→乙酰异烟肼、异烟酸等，与少量原形药→从肾排出。
　　异烟肼的代谢分：
　　● 快代谢型：尿中乙酰化异烟肼较多。
　　● 慢代谢型：尿中的游离异烟肼较多。
　　乙酰化酶的表现型与人种有明显关系。
　　快代谢型的tl／2为0.5～1.5h。
　　连续每日给药：两种代谢型疗效无大差异；间歇疗法，快代谢型疗效低于慢代谢型，慢代谢型不良反应较少见。
　　【抗菌作用】
　　异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌作用强。
　　试管内：0.025～0.05mg／L的浓度均可抑菌，较高浓度10mg／L对繁殖期细菌有杀菌作用。对静止期的结核杆菌，提高药物浓度、延长接触时间，也可有杀菌作用。
　　对细胞内外的结核杆菌，具有同等的杀灭作用。
　　单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。
　　异烟肼与其他抗结核病药无交叉耐药性。
　　机制：抑制结核杆菌的烯酰乙酰基载体蛋白（ACP）还原酶、β酮酰ACP合成酶，抑制分支菌酸（分枝杆菌细胞壁的重要成分）合成。
　　【临床应用】
　　治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。
　　四联药物疗法：与其他抗结核药联用，异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺，价格低、疗效佳。对急性粟粒性结核、结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采用静脉滴注。
　　【不良反应】
　　治疗量的异烟肼不良反应少，毒性小，可有头痛、眩晕等轻微反应。
　　神经毒性：
　　较大剂量（每日超过6mg／kg）常见外周神经炎、四肢感觉异常、反射消失和肌肉轻瘫及精神失常等。因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。
　　机制：与维生素B6缺乏有关。
　　（1）异烟肼与维生素B 6结构相似，降低了维生素B6的利用，引起氨基酸代谢障碍，而产生周围神经炎。
　　（2）维生素B 6缺乏时，谷氨酸生成GABA出现障碍，中枢抑制性递质GABA减少，产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安，甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。
　　肝毒性：
　　大剂量异烟肼可损害肝，引起转氨酶暂时性升高。
　　用药期间，应定期检查肝功能，肝病患者慎用，一旦发现肝炎，严禁继续使用。
　　肝功能不良、癫痫、精神病患者及孕妇慎用。
　　利福平
　　利福平，又名甲哌利福霉素，简称RFP，是半合成的利福霉素类衍生物，砖红色结晶，难溶于水，对热稳定。
　　具有高效低毒、口服方便等优点。
　　【体内过程】
　　口服吸收良好，1～2h血药浓度达峰值，但个体差异很大。
　　● 食物可减少吸收，应空腹服；
　　● 对氨基水杨酸（PAS）、**类药，能延缓、减少其吸收，不宜同服。
　　血浆蛋白结合率较高，t l／2为2～4h，有效血药浓度可维持6～12h。吸收后分布于全身组织。穿透力强，能进入细胞、纤维空洞、痰液及胎儿体内。当脑膜炎症时，也可渗入脑脊液中，药物浓度可达血药浓度的20%。
　　在肝内代谢，主要代谢产物去乙酰利福平，仍有抗菌活性，为利福平的1／8～1／10。
　　利福平可诱导肝微粒体酶，加快自身及其他药物的代谢，如皮质激素、雌激素，降低肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲基磺丁脲等作用。
　　主要经胆汁排泄，形成肝肠循环。经粪、尿排泄，用药者的粪、尿、泪、汗、痰、乳汁等可染成橘红色。
　　【抗菌作用】
　　高效广谱抗生素。
　　● 结核杆菌：强大的抑制或杀灭作用，仅次于异烟肼，强于链霉素，最低抑菌浓度为0.02～0.05μg／ml；对繁殖期和静止期的结核杆菌有作用；对其他抗结核药耐药的菌株也有效；能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌。
　　● 革兰阳性球菌：如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌，有强大抑制作用。
　　● 革兰阴性球菌：如脑膜炎球菌、淋球菌，也有较强抑制作用。
　　● 麻风杆菌：有强大抑制作用。
　　● 天花病毒、沙眼衣原体：高浓度利福平有抑制作用。
　　单用易产生耐药性，与其他一线药合用于重症的初治或复治患者，可增强疗效、延缓耐药性的产生。
　　利福平与其他抗结核病药间无交叉耐药性。
　　机制：选择性抑制细菌依赖性DNA的RNA聚合酶，阻碍RNA合成，但对动物细胞RNA聚合酶则无影响。
　　【临床应用】
　　与其他抗结核病药合用，用于各种结核病、重症患者；
　　作为对异烟肼和链霉素耐药菌株的替换药物。
　　对耐药金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、其他细菌所致的感染也有效，尤其胆道感染效果好。
　　治疗麻风病。
　　在肾功能不全病人体内，无蓄积作用。对泌尿系统，特别是伴有肾功能不全的患者，宜选用利福平。
　　【不良反应】
　　胃肠道**症状：如恶心、呕吐、腹泻等。少数病人可见肝损害而出现黄疸，有肝病史者，或与异烟肼合用时较易发生。
　　过敏反应：如疱疹、药热、血小板减少。出现过敏反应应停药。
　　对动物有致畸作用，妊娠早期妇女和肝功能不良者慎用。
　　利福定
　　利福定，又称异丁哌利福霉素，是我国首先应用于临床的新型半合成的利福霉素衍生物。
　　与利福平体内过程、抗菌谱、临床应用相同，抗菌效力为其3倍以上。有交叉耐药性。对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙眼衣原体等有较强抑制作用。
　　适用于各种结核病、麻风病，及敏感菌的感染。
　　治疗量仅为利福平的1／3，偶有胃肠道**症状，肝肾功能不良者慎用。
　　利福喷丁
　　利福喷丁，空腹口服本品（结晶0.4g）血药浓度在4～12h可保持15～16μg／ml。t l／2约为l8h，体内分布以肺、肝、肾中较多，骨组织和脑中也有一定浓度。主要由肝排泄。
　　抗菌谱与利福平相似。抗菌作用较利福平强2～10倍。细菌对本品与利福平有交叉耐药性。
　　临床用于肺结核及肺外结核，常与异烟肼、乙胺丁醇等联合应用。
　　乙胺丁醇
　　乙胺丁醇，为人工合成的抗结核病一线药。易溶于水，性质稳定，其右旋体有强大抗菌作用，左旋体无效。
　　【体内过程】
　　口服易吸收，生物利用度高。
　　迅速分布于组织和体液。脑膜炎症时，脑脊液中可达有效浓度。2h血药浓度达峰值，t l／2为3～4h。
　　部分在肝内代谢，大部分以原形由尿中排出。排泄缓慢，24h尿排出口服量的50%。肾功能不全时可引起蓄积中毒，应减少用量。
　　【抗菌作用】
　　对所有类型的分枝杆菌均有高度抗菌活性。对细胞内、外结核杆菌有较强杀菌作用。
　　对繁殖期结核杆菌有选择性作用，作用强度近似于链霉索，优于对氨基水杨酸（PAS）。有取代对氨基水杨酸的趋向。
　　对链霉素、异烟肼有耐药性的结核杆菌，该药同样有效。
　　机制：
　　（1）与二价金属离子如Mg 2+结合，干扰菌体RNA的合成。
　　（2）抑制[根据相关法规进行屏蔽]糖转移酶→干扰细胞壁半乳糖合成。
　　【临床应用】
　　与利福平、异烟肼等合用，治疗重症的初治、复发性肺结核进展期，空洞型肺结核。
　　用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各型肺结核、结核性脑膜炎、肾结核等。
　　用于不能耐受对氨基水杨酸的患者。
　　【不良反应】
　　一般治疗量不良反应较少。
　　视神经炎：长期大量用药可致，表现为视力下降、视野缩小、出现中央及周围盲点、红绿色盲。用药期间应检查眼底，早发现，及时停药，数周至数月可自行消失。
　　胃肠道反应，偶见过敏反应、肝功能损害，高尿酸血症等。
　　本品对动物有致畸作用，怀孕早期妇女禁用，年幼或色觉不清者慎用。
　　链霉素
　　抗结核作用：仅次于异烟肼和利福平。低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，在临床允许的剂量范围内难以达到杀菌浓度，仅呈抑菌效果。
　　对病灶和细胞的穿透力弱：不易透过血脑屏障、细胞膜，对结核性脑膜炎疗效差，对巨噬细胞内的结核菌几乎无效，不易进入纤维化、干酪化和厚壁空洞病灶。
　　适用于各型活动结核病，如浸润性肺结核、粟粒性肺结核、肾结核等。
　　不良反应较严重，长期应用注意对第8对脑神经的毒性反应。
　　对氨基水杨酸
　　对氨基水杨酸（PAS），水溶性低且不稳定，遇光分解，临床常用其钠盐或钙盐。
　　口服吸收快而完全，1～2h达血药浓度高峰，分布全身组织和体液，但不易透入细胞和脑脊液（除脑膜炎时）。
　　血浆蛋白结合率为50%～60%。
　　在肝内乙酰化灭活，与异烟肼合用，可竞争肝内的乙酰化酶，使后者游离浓度增高，因而产生协同作用。
　　机制：化学结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，竞争性抑制细菌叶酸合成。
　　PAS常与异烟肼合用，治疗各种结核病。
　　用于甲状腺功能亢进、降血脂。
　　不良反应多，但毒性小，严重毒性反应少见。
　　主要有胃肠道反应，饭后服用、或加服抗酸药，可以减轻反应。
　　易在尿中析出结晶，损害肾，碱化尿液可防止，肾功能不良者慎用。
　　剂量过大可抑制凝血酶原生成，与口服抗凝血药合用时应注意出血。
　　乙硫异烟胺
　　乙硫异烟胺，对结核杆菌有较强的抑制作用，与乙胺丁醇作用相似，最低抑菌浓度为1～5mg／L，高浓度也有杀菌作用。
　　对渗出性、浸润性干酪病灶的效果较好。
　　对异烟肼、链霉素、PAS有耐药的菌株仍有效。
　　临床主要用于一线抗结核病药无效的病例，常与其他抗结核病药合用，特别是与利福平、乙胺丁醇等合用有较好的疗效。
　　不良反应为胃肠道反应、肝损害及多发性神经炎等。
　　吡嗪酰胺
　　吡嗪酰胺，一个口服有效的抗结核病药物，进入体内后转变为吡嗪酸，发挥作用。
　　口服迅速吸收，分布于全身组织和体液，2h血药浓度达高峰，t1／2为6h。
　　经肝代谢，70%左右通过肾排泄。
　　酸性环境中抗菌作用增强，细胞内（pH较低）作用强于细胞外，能杀灭细胞内结核杆菌。
　　单用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药性。
　　用于一线抗结核病药产生耐药性的患者，应与其他抗结核病药联合应用。
　　毒性大，主要为肝损害，限制其长期使用。低剂量、短程疗法，不良反应明显减少。
　　其他抗结核病药物
　　卡那霉素：
　　对结核杆菌作用，弱于链霉素，但对链霉素、异烟肼耐药者仍然有效。
　　耐药性产生慢。毒性较大，现被低毒的卷曲霉素、丁胺卡那霉素取代，丁胺卡那霉素耐药菌株很少，在治疗多药耐药结核菌中的作用越来越重要。
　　对第8对脑神经和肾损害严重，仅作为二线药用于耐药的结核病患者。
　　应定期检查听力、肾功能，对肾功能不全及老年患者应减量、慎用。
　　可供临床选用：诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星和莫西沙星，既具有抗分枝杆菌作用，又与其他抗结核病药之间无交叉耐药性。
　　
　　二、抗结核病药物的应用原则
　　1.早期用药
　　抗结核病药对早期浸润性结核病灶的疗效好，而对慢性病灶如纤维化、干酪化及坚壁空洞等病灶药效则较差，故临床主张早期用药。
　　原因：
　　● 早期病灶结核杆菌生长繁殖旺盛，对药物敏感（静止期效差）。
　　● 早期病灶内血流{MOD}充分，药物易于渗入病灶内，达到高浓度。
　　● 患者机体抵抗力强，有助于控制病变的进展。
　　2.联合用药
　　分枝杆菌对化疗反应缓慢，治疗时间需数月至数年。所以，临床治疗结核病多采用联合用药。目的是：
　　①发挥协同作用，提高疗效；
　　②减少每种药物的用量，降低毒性；
　　③延缓耐药性的产生，杀灭耐药菌。
　　一般采用二联、三联或四联。实际在治疗初期常采用四药联合，如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，具体取决于病变的程度、以往用药情况及结核杆菌对药物的敏感性。
　　3.规律用药
　　分枝杆菌生长缓慢，易产生耐药，休眠状态完全耐药，因菌体细胞壁富含脂质，许多药物难以渗透。所以需要有足够长的疗程，坚持规律性用药，使细菌在浸润生长期时被抑制或杀灭。
　　结核病治疗分为两个阶段：
　　开始治疗期：选用强效药联合应用，以尽快控制症状，促使痰菌转阴，促进病灶吸收、稳定。
　　巩固治疗期：一般单用或联合用药，以巩固疗效，减少复发。对空洞型、干酪性、粟粒性结核和结核性脑膜炎患者应用时间应更长。
　　4.短期疗法
　　长期用药可取得较好疗效，但用药周期长，患者难于坚持，副作用多，费用较昂贵等。
　　现主张短期疗法（6～9个月）：是一种强化疗法，疗效好。
　　初始治疗：
　　采用利福平和异烟肼联合，用于单纯性结核病的初治。如病灶广泛，病情严重则可采用三联甚至四联。
　　最初两个月每日服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，以后每日改服异烟肼和利福平。异烟肼耐药后，在2HRZ／4HR（H 异烟肼；R 利福平；Z 吡嗪酰胺）基础上分别增加链霉素与乙胺丁醇。对免疫功能低下、恶病质者，宜用12个月。
　　延续治疗：联合用药或单用一种药物，彻底治疗，巩固疗效，减少复发和恶化。对选药不当，治疗不规则、产生耐药，可选用或增加二线药，宜延续治疗18～24个月。

麻风病是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染病。
　　氨苯砜
　　氨苯砜（DDS），属砜类化合物，为抑制叶酸合成的抗菌药，因其用量少、疗效确切、价格低廉和服用方便，广泛应用于麻风病治疗。
　　【体内过程】
　　口服吸收较慢，但完全，4～8h达到血药峰值浓度，t 1／2为28h，抑菌浓度可维持10天左右，体内维持时间较长。
　　蛋白结合率约在50%。分布于全身各组织，如皮肤、肌肉、肝、肾等。药物在病变皮肤的浓度高于正常皮肤10倍，有利于治疗麻风病。
　　肝、肾中浓度较高。经肝乙酰化，有肝肠循环。主要经尿排泄，易蓄积，宜周期性间歇给药。
　　其他砜类化合物，尚有苯丙砜）、醋氨苯砜等，在体内转化成氨苯砜后才能显效。
　　【抗菌作用】
　　氨苯砜化学结构、抗菌作用、作用机制与磺胺类药物相似。
　　麻风杆菌：有较强的直接抑制作用，并能促使细胞内病菌释出而杀灭。
　　革兰阳性菌和阴性菌：无抗菌活性。
　　麻风杆菌彻底清除、病变的彻底治疗，需要较长的时间。在临床症状好转后，结核样麻风一般持续用药1～5年，界限型麻风3～7年，瘤型麻风5～l0年甚至更长。
　　麻风杆菌对砜类（氨苯砜、醋氨苯砜、苯丙砜）可产生耐药性，采用联合疗法，减少或延缓耐药性的发生，减少复发和快速消除传染性。
　　WH0推荐的方案，即氨苯砜每日100mg（口服），利福平600mg、氯法齐明300mg，每日1次，疗程2年，或查菌转阴后，再继续治疗1年。
　　【临床应用】
　　治疗各型麻风病。用于预防或治疗艾滋病患者卡氏肺包子虫病感染。
　　【不良反应】
　　常见不良反应：胃肠道**症状，头痛、失眠、精神症状，停药后即可消失。
　　毒性反应：贫血，偶可引起急性溶血性贫血，G-6-PDH缺乏者尤易出现。
　　剂量过大尚可出现剥脱性皮炎、肝损害。
　　麻风反应：发生麻风症状加剧的反应，表现为发热、全身不适、皮疹、剥脱性皮炎、淋巴结肿大、黄疸或肝损害。原因：机体对菌体破裂后的磷脂类颗粒的免疫反应，是预后良好的印象。一般不必停药，重者可酌情减量，并用肾上腺皮质激素或沙力度胺（反应停，）进行治疗。
　　利福平
　　利福霉素类均有类似的抗麻风作用，以利福平常用，也是治疗麻风病联合疗法中的必要组成药。
　　利福平对麻风杆菌，包括对氨苯砜耐药菌株，有快速杀菌作用，用药数日至数周，菌体即破裂呈裂变现象，仍需坚持长期治疗。
　　单用易产生耐药性。
　　氯法齐明
　　氯法齐明（氯苯吩嗪，），为苯乙肼染料。
　　口服吸收差异较大。吸收程度与微粒粗细、剂型有关。
　　组织中浓度高于血中浓度，缓慢释放，主要分布于网状内皮细胞、皮肤。排泄极慢，t1／2为70天。
　　对麻风杆菌有抑制作用，干扰核酸代谢，抑制菌体蛋白合成，作用较氨苯砜缓慢。
　　作为抗麻风反应治疗药物，抑制麻风结节红斑反应。
　　不良反应：使皮肤角膜显红棕色至黑色，也使尿、痰、汗液显红色，也可透过胎盘、乳腺，新生儿皮肤染色。
　　沙力度胺
　　沙力度胺对麻风病本身无效。
　　抗麻风反应的首选药：与其他抗麻风病药合用，对麻风分枝杆菌裂解产物所致的结节性红斑、发热等麻风症状加剧，具有预防和缓解作用。
　　对结核样麻风病的麻风反应效果差。
　　沙力度胺也是免疫抑制药，作用机制可能与T细胞有关，抑制人单核细胞的TNF-α生成。对癌症治疗也在临床应用。
　　具有强烈的致畸作用，孕妇禁用。