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标题: 贝伐单抗与死亡风险增高相关 [打印本页]

作者: 漂在平流层 时间: 2014-3-29 18:28
标题: 贝伐单抗与死亡风险增高相关
对10,000名患者进行的荟萃分析数据显示，与对照组肿瘤患者相比，血管新生抑制剂-贝伐单抗（阿***汀）引起的致命性不良反应事件约增高50%.
该分析包括了16项研究，在经贝伐单抗治疗的患者中，其不良反应的累积发生率为2.5%;相比之下，在未采用靶向药物治疗方案者当中则为1.7%.在2月刊《美国医学会杂志》中，研究人员表示与贝伐单抗相关的最常见不良反应为出血。
根据化学治疗药物的种类、以及与贝伐单抗配伍药物的不同，其死亡相关性也具有显著差别；其中紫杉醇类与铂类药物的危险性最高。作者指出，致命性不良反应的总体风险较低，且应当与贝伐单抗治疗的潜在益处进行权衡。
来自纽约石溪大学医学中心的Vishal Ranpura博士、Sanjaykumar Hapani博士、以及Shenhong Wu博士在结论中写到，“与贝伐单抗相关的致命性不良反应风险增高，这可能随该药剂量与肿瘤类型的不同而有所变化。”“还需要付出进一步的努力，以降低由出血、中性粒细胞减少、以及胃肠穿孔（均与贝伐单抗治疗相关）导致的致命性不良反应事件。对于临床医师与患者而言，识别与贝伐单抗相关的风险与益处，以及密切监测、进而识别并治疗严重不良反应，这些都是十分重要的。”
在一系列贝伐单抗的***中，该分析又成为了1个新的热点。在7月，FDA咨询委员会进行了1项投票，并支持应改变对乳腺癌药物快速批准的局面。FDA关注了该委员会的建议，并于12月宣布了开始这一进程。在1月早期，另1项荟萃分析表明，在采用贝伐单抗治疗的患者中，心力衰竭的发病率过度增高。
贝伐单抗的生产商Roche-Genentech要求召开听证会，旨在向FDA做出解释，并继续将乳腺癌作为该药的适应症。最新的荟萃分析包含了对患者的随机对照试验，这些试验在多种类型肿瘤患者中对贝伐单抗进行了评估，肿瘤类型包括前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、肺癌、以及结直肠癌。研究人员总共在10,217名患者中进行了分析。患者同时接受了多种药物治疗，包括传统化学治疗与生物治疗。该分析囊括了16项试验，其中有4项II期研究、以及12项III期研究。总人口由5,589名贝伐单抗治疗的患者、与4,628名对照组患者组成。在大约一半的上述研究中，贝伐单抗剂量为5mg/kg,其余则为2.5mg/kg或联合用药。
总体来看，在贝伐单抗治疗的患者中发生了148例致命性不良反应事件，而在对照组则为72例。这一差别表明与对照治疗组相比，贝伐单抗的相对危险度为1.46（P=0.01）。在贝伐单抗治疗的患者中，最高的不良反应发生率为13.4%,且发生于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期试验当中。在1项乳腺癌的III期试验中，不良反应发生率最低，仅为0.作者表示，根据肿瘤类型进行的致命性不良反应分析具有显著差别（P=0.001），这提示肿瘤类型、或相关的治疗方案可能对致命性不良反应具有重要影响。前列腺癌患者的致命性不良反应发生率最高（与对照组相比的RR为3.85），其次为肺癌（RR为2.12）及肾细胞癌（RR为1.11）。与对照组乳腺癌患者相比，贝伐单抗引起的致命性不良反应发生率较低（RR为0.69）。与对照组相比，更高剂量贝伐单抗引起的致命性不良反应发生率增高2倍以上（分别为2.7%和1.1%,P=0.001）。在低剂量贝伐单抗治疗组与对照组中，致命性不良反应的发生率无显著差别。
对同期化学治疗的致命性不良反应进行了分析，结果表明药物之间具有明显的相互作用（P=0.045）。贝伐单抗联合紫杉醇类、或铂类药物引起的致命性不良反应风险最高（RR为3.49,P<0.001），而贝伐单抗与非铂类、以及非紫杉醇类药物配伍则与死亡风险增高无关（RR为0.85）。作者发现，在54.7%贝伐单抗治疗组中，死亡原因不具有特异性。在所有剩余死亡病例当中，出血占死亡原因的23%,其次为中性粒细胞减少（12.2%）、胃肠道穿孔（7.1%）、肺栓塞（5.1%）、以及脑血管意外（5.1%）。在同期发表的社论中，密歇根大学肿瘤专家Daniel F. Hayes博士表示，若要在贝伐单抗的风险与受益间寻求平衡，则应识别对该药治疗获益可能性最大的患者。
Hayes在文中写到，“我们对贝伐单抗的反应率进行了细致的回顾，结果表明该药疗效甚佳，但该疗效仅见于特定选择的患者。”
他补充到，“虽然超过10,000名患者参与了贝伐单抗的随机临床试验，但几乎无法了解哪些特定的患者亚群会在治疗中获益。”由此，肿瘤专家被迫将所有的治疗患者、乃至整个社会暴露于巨大的成本、以及致命的毒副作用当中，而淡化了该药的潜在疗效。“Hayes继续说到，”这一残酷的现实令为此买单的人十分悲伤，而对于实体瘤患者而言则更为悲伤。“在上述分析的一项研究中，1名研究人员表示，试验结果很大程度上证实了先前已知的、与贝伐单抗相关的风险。
来自纽约、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的结直肠癌专家、Leonard Saltz 博士在MedPageToday中表示，”在过去很长一段时间内，我们就已经知道贝伐单抗可增高心脏病发作与卒中的风险、以及肠穿孔的风险，而且我们也了解这些事件具有致命性。“
他补充说说，”1项分析表明，贝伐单抗导致的致命性不良反应率增高，而这与我们己有的数据相吻合……这并不表示我们应该改变本药的常规应用。“
Saltz继续表示，无论治疗方案如何，肿瘤的治疗本身即具有风险。我们在看待上述结果时，应在头脑中牢记这一观点。”发生致命性不良反应患者的绝对数目才是重要的，而非百分比，“他说，”若你关注绝对数目，它的差别为1.7%-2.5%.我想这才是正确的观察视角。你可能会说，看吧，增高程度为50%,那听上去的确十分可怕，但我认为那并不是最适当的观察方式。“
但是，贝伐单抗导致的死亡风险增高的确是引人关注的理由，尤其是对非肿瘤专家而言。Saltz表示，肿瘤专家早己对贝伐单抗与死亡之间的危险有所认识，但其它领域的临床医师可能并不了解该药与严重的、甚至是致命的不良反应之间的关联。Genentech对上述分析发表了官方回应，表示研究结果并不新颖，并指出了该分析所涉及的肿瘤部位并不在该药物于美国的批准治疗范围内，如前列腺癌、胰腺癌、以及晚期非鳞状细胞NSCLC.
该公司官方发言人在陈述中说到，”对于获得FDA治疗批准的肿瘤类型（晚期结直肠癌、肾癌、以及乳腺癌）而言，在阿***汀与对照组之间，该报告中与治疗相关的死亡率相似。在NSCLC中死亡率较高，这点早己知晓；然而，该分析中报导的死亡率与先前的报告相比则较高，这是因为该分析纳入了晚期鳞状细胞NSCLC患者，而本病并非阿***汀的适应症。“”总之，作者指出‘与治疗相关的死亡绝对风险较低’，而且应该在阿***汀具有潜在益处的前提下看待研究数据。“

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