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标题: 消化系统肿瘤与血栓的“缠绵” [打印本页]

作者: czcooke 时间: 2014-3-17 18:53
标题: 消化系统肿瘤与血栓的“缠绵”
静脉血栓栓塞（VTE）是癌症患者的常见并发症，有较高的患病率和病死率。血栓的风险与肿瘤种类、分期有关，另外患者本身的高危因素如高龄、感染、心脏疾患、呼吸系统疾病、住院、手术及非手术治疗等也与之密切相关。中华人民共和国卫计委《2010中国卫生统计年鉴》结果显示消化系统肿瘤目前位于我国恶性肿瘤死亡率之首，具有较高的血栓发生率。
出现静脉血栓栓塞症状的癌症患者，总生存期明显缩短。一项入组68 162例结直肠癌患者的回顾性分析显示，在癌症诊断第1年内发生静脉血栓栓塞是预测死亡的重要指标。本文以消化系统肿瘤为例，浅谈血栓的发生机制、血栓的防止及对患者预后的影响。
血栓的发生机制
早在1865年，法国内科医生Trousseau就阐述了血栓和胃肠道肿瘤的联系，他本人也被诊断患有血栓、胃肠道肿瘤不幸去世。此后，Trousseau综合征受到广泛关注，人们开始研究血栓性静脉炎是否能够提示内脏肿瘤的存在。Virchow对肺血管系统血栓的危险性也做过重要阐述，Virchow三联征包括血液淤滞、血管损伤和高凝状态用以描述静脉血栓形成的机制。这些因素也存在于肿瘤组织中，可引起局部栓塞。
以胰腺癌为例，据报道，胰腺癌患者的血栓栓塞发生率高达17%~57%，近期一项大规模试验显示，美国一百万有症状的静脉血栓栓塞肿瘤患者中，胰腺癌患者居首位，占8.1%；胃癌患者占4.9%。
尽管人们对血栓潜在发生机制的认识尚在完善之中，但总而言之，肿瘤相关性血栓的发生是多因素、缓慢而复杂的过程。可能的机制如下所述。
肿瘤部位胰腺位于腹膜后，胰腺癌患者因虚弱而卧床时间长，患者活动减少、住院次数增多、放疗对血管造成损伤等因素，引起血栓发生率增高。许多胃肠道肿瘤可压迫静脉回流引起血栓形成，尤其是下肢和腹腔静脉血栓。
凝血因子水平升高胰腺癌中组织因子、凝血酶、纤维蛋白原水平均升高，其中肿瘤组织中高浓度的组织因子与肿瘤事件密切相关。胰腺癌患者血浆中的凝血酶水平也升高。
抗凝血物质减少胰腺癌中抗凝物质的减少也是高凝状态的原因之一。这些物质包括抗凝血酶Ⅲ、肝素辅助因子Ⅱ、蛋白C、蛋白S和血栓调节蛋白等。
血小板凝聚增多血小板凝聚增多是纤维蛋白原、凝血酶敏感蛋白1高表达的结果；另外，肿瘤分泌的粘蛋白增多也是重要原因之一。胰腺癌和其他胃肠道肿瘤都可以分泌粘蛋白，它与血小板相互作用，不需要凝血酶的参与即可产生富含血小板的微血栓。这些微血栓引起微血管病。纤溶酶原活化因子表达减少、外周血中纤溶酶原活化因子抑制剂升高也有报道。
炎症系统的参与胰腺癌细胞系中发现生长因子受体水平上调、诱导纤溶酶原活化因子抑制剂1产生增多。此外，曾有报道显示肿瘤坏死因子在多种肿瘤中表达上调，它会诱导组织因子表达，使内皮细胞中血栓调节蛋白抑制剂表达下调。尽管目前没有数据表明肿瘤坏死因子的表达与胰腺癌患者的凝血系统有直接联系，但是肥大细胞、巨噬细胞可以表达促进血管生成的生长因子（如VEGF），证明炎症细胞在肿瘤部位的聚集一定参与了血管生成。
基因因素 结肠癌小鼠中的KRAS激活和P53基因突变可以使肿瘤细胞的组织因子聚集、循环中组织因子水平升高，这种机制也可能在胰腺癌中存在。
结直肠癌手术患者的血栓预防
临床试验和尸检报告均提示，结直肠癌患者术后有较高的静脉血栓栓塞风险，相对其他大型手术风险更高。一项随机对照试验提示，超过30%的结直肠癌患者术后发生深静脉血栓，而所有大型手术患者的术后血栓发生率接近20%。静脉血栓栓塞是肿瘤患者术后30天内的首要死因（占46%），其次为肿瘤进展（12%）。Huber等报道一组19 161例患者的队列研究显示，结直肠癌患者手术的肺栓塞发生率为其他大型手术的4倍。其他一些高危因素如患者性别、年龄、盆腔解剖、手术方式、切口及**、手术时间、麻醉方式及持续时间、术后感染、制动等均可能与血栓的发生相关，可以通过相应手段尽量减少血栓风险。
术前血栓预防的必要性结直肠癌患者手术的高血栓风险已成事实，那么术前进行血栓预防是否必要呢？临床试验证实，肝素和低分子肝素可有效降低癌症患者大型腹盆腔手术的血栓发生率，而出血等副反应并未增加。不过，一项包含3986例普通手术围术期患者、14项随机对照试验的系统回顾和Meta分析显示，血栓预防对死亡率无明显影响。目前的指南及已达成的共识推荐，癌症患者手术可使用普通肝素、磺达肝癸钠或低分子肝素预防血栓，并推荐高危患者长期（1月）而非短期（1周）使用预防抗凝药。美国外科学院建议，中危、高危的结直肠癌患者术前应行血栓预防。
结直肠癌患者手术的药物预防时间调查显示大部分患者深静脉血栓发生于术后两周内，血栓并发症（包括肺栓塞）出现时间可以更晚。Varpe等统计了494例进行腹部手术的结直肠癌患者，自术前12小时起使用依诺肝素40 mg qd，中位使用时间为11天，共随访至术后3个月。结果显示，仅有3例（0.6%）患者发生有临床症状的静脉血栓栓塞，1例发生肺栓塞。证明短期使用低分子肝素有预防疗效。
然而，这也许对中国患者并不适用。尸检结果提示，中国人肺栓塞的发生率明显偏低，为0.75%~4.7%。香港一家地区医院开展了一项为期8年的针对该院1421例结直肠癌患者手术（包括开腹和腹腔镜）的前瞻性研究，所有患者均未使用预防血栓药物。结果显示，仅7例（0.5%）患者发生深静脉血栓，其中1例发生肺栓塞。发生静脉血栓栓塞的时间在术后8~14天，中位时间为术后第10天。所有栓塞患者均为开腹手术而非腹腔镜手术患者。新加坡在对华人癌症患者结直肠癌术后的调查中发现，有临床症状的深静脉血栓发生率为4.7% （5/107例），其中60%患者发展为肺栓塞，20%的患者死亡；直肠癌手术后血栓风险较结肠癌手术高（分别为11.4%和1.4%）。这些患者术后血栓发生率、死亡率较西方低，但调查区域和患者数量均有较大局限性。此外，对患者血栓的诊断方法、观察时间、诊断后是否治疗及患者本身、手术及麻醉的方式等并未进行比较。因此，中国癌症患者腹盆腔手术预防性抗凝治疗疗效尚待更大规模的临床试验进一步证实。
预防用药的选择相对普通肝素而言，低分子肝素（LMWH）半衰期长、使用方便，不需监测凝血指标；引起肝素相关性血小板减少（HIT）、肝素相关性骨质疏松的风险小。尽管已经证明，血栓高危患者给予中低分子肝素较低剂量肝素的预防效果更好，但在胃肠道手术患者中仍缺乏两类药物疗效比较的有说服力的数据。McLeod等对936例结直肠癌手术患者进行了多中心双盲试验，试验组患者使用肝素钙5000单位q8h皮下注射，对照组使用40 mg依诺肝素qd，术后5~9天之间对患者行双下肢静脉造影。结果显示，两组血栓栓塞率无显著差异，无肺栓塞或出血并发症导致死亡病例。虽然依诺肝素组总出血事件发生率高于肝素组，但两组大出血或因出血需要再次手术的发生率无显著差异。
静脉血栓栓塞在癌症患者有较高的患病率和病死率，基础科学和临床科学有助于增进我们对血栓病理生理机制的了解并改进防止手段。消化系统肿瘤目前位于我国恶性肿瘤死亡率之首，具有较高的血栓发生率。结直肠癌患者手术的血栓风险更高，使血栓预防成为必要。肝素和低分子肝素可以有效降低癌症患者大型腹盆腔术后的血栓发生率，而出血等副反应并未增加。短期使用低分子肝素预防血栓栓塞有效。更大规模的临床试验将进一步阐明癌症病理分型、分期、放化疗、手术、药物使用剂量和频率等与血栓防止相对获益之间关系。随着我们对癌症相关性血栓了解的进一步深入，指南也将不断被修订更新，相信在不久的将来，癌症患者血栓的预防和治疗将会更加标准和有效。
近来发现，癌症患者发生静脉血栓栓塞的相对风险度是正常人的4~6倍，胃肠道肿瘤患者、尤其是胰腺、胆道系统癌症患者的血栓风险更高。
癌症患者血栓的治疗
口服抗凝药物可有效预防血栓并发症和血栓复发。普通急性血栓患者常使用低分子肝素、磺达肝癸钠或肝素序贯华法林的治疗。而癌症患者发生血栓的机制及临床表现较普通患者更为复杂，治疗也不全相同。
CLOT试验入组了676例临床证实有血栓的癌症患者，所有患者首先使用低分子肝素（达肝素钠220 IU/kg qd）5~7天，然后分别使用口服抗凝药（目标INR 2.5）或低分子肝素（达肝素钠150 IU/kg qd）6个月。在使用药物的6个月中，低分子肝素组血栓复发率显著降低（9% vs. 17%，P = 0.002），血栓风险下降了52%。尽管低分子肝素非常有效，但两组患者大出血发生率并无显著差异。长期使用其他低分子肝素制剂（依诺肝素、亭扎肝素等）也被证实疗效不亚于华法林。
一些随机对照临床试验证实，华法林、低分子肝素不仅可以减少血栓复发，还可以改善患者生存。另外，越来越多的体外试验证实肝素、低分子肝素和华法林都有直接抗肿瘤作用。美国国家综合癌症网络（NCCN）、ASCO已经建议癌症患者在血栓形成的最初3~6个月使用低分子肝素，若肿瘤进展或伴有其他高危因素需终生使用。此外，下腔静脉滤网置入常用在血栓患者、作为口服抗凝药的补充治疗，可以减少肺栓塞发生率。但研究表明，下腔静脉滤网使下肢深静脉血栓发生率增高，8年总生存无改善。因此仅推荐有抗凝禁忌的、有症状的血栓患者使用。
美国国家综合癌症网络（NCCN）、ASCO已经建议癌症患者在血栓形成的最初3~6个月使用低分子肝素，若肿瘤进展或伴有其他高危因素需终生使用。

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