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标题: 专家讲胰腺肿瘤的研究进展与思考 [打印本页]

作者: lantin 时间: 2014-3-5 19:11
标题: 专家讲胰腺肿瘤的研究进展与思考
第三军医大学的梁后杰专家近日发表文章，论述有关结直肠癌等相关的胰腺肿瘤的研究进展与思考。
一、可切除胰腺癌：ESPAC-3研究带来喜悦与思考
在可切除胰腺癌的辅助治疗方面，Neoptolemos教授报告了ESPAC-3研究关于壶腹部腺癌和壶腹部周围癌患者辅助化疗对比安慰剂的研究结果（摘要号4006）。该研究设计了吉西他滨辅助化疗组、5-FU/LV组和安慰剂组，每组各100例患者。结果显示，主要研究终点（总生存期，OS）无显著差异（辅助化疗vs. 观察：57.1个月vs. 43.0个月；P=0.322），但辅助化疗组患者的R0切除率、淋巴结阳性及分化差肿瘤的获益均较好；5-FU/LV组患者的OS不优于吉西他滨组，且吉西他滨治疗的安全性较好。多变量回归分析提示，R0切除的壶腹周围癌亚组（占85％）患者能从辅助化疗中获益（HR=0.72，P=0.048）。因此，将来的研究可以考虑评估R0切除患者的辅助化疗。
这是迄今为止壶腹（周围）癌辅助治疗最大的一项随机对照研究，为术后患者的预后预测提供了重要参考。不过，该研究背后也存在一些令人思考的问题。如，（1）壶腹部周围癌包括位于壶腹部、胰腺内胆管、十二指肠、非导管胰腺癌以及未描述性肿瘤，这些肿瘤存在生物学特性上的差异，因此，该研究结果能否代表所有壶腹部周围癌患者的预后值得商榷；（2）该研究只证明了生存获益的趋势，统计学效力不足，是否应考虑其他病理学变量的影响及病理学检测的质控问题？还有这些患者的疾病复**况如何？上述疑问或将能促使我们开展更多的研究予以回答。
二、晚期不可切除胰腺癌：新药物、新方案的攻坚
S-1的相关研究
在局部晚期（不可切除）或转移性胰腺癌的治疗中，S-1的应用为今年ASCO年会的一个亮点。对于晚期胰腺癌，已有Ⅱ期研究显示单药化疗的有效率为37.5%，中位生存期达9.2个月（Okusaka et al. CCP. 2008，61：615）；另一项Ⅱ期研究显示，S-1联合吉西他滨的有效率为48%，中位生存期达12.5个月（Nakamura et al. BJC. 2006，94：1575）。
今年ASCO年会上报告的GEST研究结果（摘要号 4007）是第一项证实S-1单药不劣于吉西他滨的Ⅲ期研究。该研究纳入东亚不可切除的晚期胰腺癌患者834例，随机分入吉西他滨组（Gem）、S-1组和两药联合组（GS），旨在对比Gem与S-1的非劣效性和两药联合的优效性。主要研究终点为OS。结果显示，S-1单药治疗的OS不劣于吉西他滨（S-1 vs. 吉西他滨：9.7个月vs. 8.8个月；HR=0.96，P<0.001），而S-1组患者的缓解率较高（21%）；GS联合化疗显著提高无病生存率（P<0.001），但未显著改善OS（Gem vs. GS：8.8个月vs. 10.1个月；P=0.15），不过GS联合化疗可能带来更好的生活质量（P=0.003）。
今年ASCO年会上还报告了GEMSAP研究的最终分析结果（摘要号 4040）。GEMSAP研究为一项Ⅲ期多中心、开放、随机对照研究，探索了GS联合化疗对比Gem单药治疗晚期胰腺癌的疗效。研究结果，GS组和Gem组患者的无进展生存期（PFS）分别为5.4个月和3.6个月（P=0.036），两组的OS分别为13.5个月和8.8个月（P=0.102）。亚组分析显示， KPS评分为100分患者的OS显著（15.0个月 vs. 8.5个月，P=0.011）。因此得出结论，S-1联合吉西他滨化疗显著延长PFS并能够提高1年生存率，但对OS的改善无统计学意义。在体能状态好（KPS 100）的患者中，联合方案可能作为标准选择之一。
除了上述两个研究，今年ASCO年会上还报告了一项GS联合化疗对比Gem单药治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期研究（摘要号 4029），结果显示GS联合化疗显著提高疗效，且OS也显著延长（13.9个月vs. 8.3个月，P=0.033）。
上述三项临床研究的数据提示，S-1以确实的有效性，良好的安全性和给药的方便性为特征，在今后晚期不可切除胰腺癌的治疗或将扮演重要角色。
吉西他滨 +靶向治疗
在靶向治疗方面，今年ASCO报告了BAYPAN研究的结果（摘要号 4028）。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期研究，主要评价在吉西他滨的基础上加用小分子多激酶抑制剂索拉非尼一线治疗晚期胰腺癌的疗效。结果显示，与吉西他滨+安慰剂对比，吉西他滨联合索拉非尼未能改善局部晚期/转移性胰腺癌患者的PFS（P=0.601）、OS（P=0.146）和缓解率（P=0.53），索拉非尼相关毒性包括皮疹、脱发、胃炎等，无预期外的不良反应。结合既往报道吉西他滨+贝伐珠单抗对比吉西他滨研究的OS结果也为阴性，以及抗VEGF新药Axitinib（AG-013736）的Ⅲ期研究OS结果依然为阴性，我们有这样的质疑：（1）血管生成是高度纤维化肿瘤（如胰腺癌）的关键因素吗？（2）其他血管生成因子在胰腺癌中是否发挥着重要作用？如前血管生长因子受体等？（3）索拉非尼的抗Raf活性很可能并非最佳，另外，Raf抑制剂对KRAS突变/BRAF非突变亚组患者可能有害。
在抗EGFR方面，今年ASCO年会报告了一项双重靶向EGFR治疗的Ⅱ期研究（摘要号 4030），评价了在吉西他滨和厄洛替尼基础上联合帕尼单抗治疗晚期胰腺癌是否有疗效的提高，但其主要研究终点OS（8.4个月vs. 4.2个月，P=0.14）并未显著延长，而KRAS突变状态也未显示预测意义（但提示粪便提取DNA行KRAS分析是可行的）。
AGS-1C4D4（ASP6182）是CHO衍生的完全人源化单克隆抗体，与AGS-PSCA具有同样基因来源、相似的特异性及结合PSCA的亲和力。在鼠动物模型中，AGS-PSCA与吉西他滨联合显著抑制了肿瘤生长，并且比单独使用AGS-PSCA或吉西他滨更能有效抑制肿瘤转移。一项抗PSCA（前列腺干细胞抗原）抗体AGS-1C4D4的Ⅱ期研究（摘要号 4031）结果显示，与单药吉西他滨相比，吉西他滨联合AGS-1C4D4提高了总人群和PSCA阳性患者6个月的OS率（总人群，P=0.016；PSCA阳性患者，P=0.03）且耐受性好，AGS-1C4D4联合吉西他滨和（或）其他药物治疗转移性胰腺癌值得进一步探索。该Ⅱ期研究结果发人深思：PSCA表达是胰腺癌的预后因子吗？PSCA单核苷酸多态性和胰腺癌的相关性如何？
三、胰腺神经内分泌肿瘤：靶向药物燃起新希望
RADIANT-3（摘要号 4009）是国际多中心、随机、Ⅲ期双盲、安慰剂对照临床研究，入组治疗后12个月内进展的晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）410例，随机分为依维莫司+ 最佳支持治疗（BSC）组和安慰剂+BSC组，主要研究终点为PFS。结果显示，依维莫司组改善了pNET患者的PFS，且不受生物学标志物基线水平的影响（所有基线水平的患者，P<0.001）。由于依维莫司对PFS的改善取得显著的统计学意义和临床获益（提高了6.4个月），且不受生物学标志物基线水平影响，所以该研究结果支持依维莫司用于进展的低或中分级pNET的标准治疗。
另外，本届ASCO年会更新了RADIANT-2研究的安全性和有效性数据（摘要号 4011）。结果显示，依维莫司+奥曲肽对比安慰剂＋奥曲肽，疾病进展延迟了5.1个月；随访31个月，依维莫司+奥曲肽治疗晚期NET患者的安全性良好。研究结论认为，本研究结果支持依维莫司+奥曲肽能使具有内分泌症状（潮红和/或腹泻）的进展性晚期神经内分泌肿瘤患者获益。
BICR（Blinded Independent Central Review）分析得出的舒尼替尼对比安慰剂治疗分化良好的晚期神经内分泌肿瘤OS和PFS的更新数据（摘要号 4008）为本届年会的另一亮点，该研究最初发表在2011年2月份的《新英格兰医学杂志》上。对于分化良好的晚期神经内分泌肿瘤，舒尼替尼组患者的PFS较安慰剂组显著获益。此外，BICR分析证实了研究者评估的效应尺度（magnitude of the effect）， PFS数据的一致性支持该项Ⅲ期临床研究的初始结果，也证实了舒尼替尼对这些患者的临床获益（12.6个月vs. 5.8个月，P=0.000015）。针对OS的分析结果显示，尽管安慰剂组患者交叉到舒尼替尼组继续接受治疗，但是舒尼替尼组患者的OS仍延长了6.1个月，进一步支持舒尼替尼对进展期分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤的临床获益改善较佳（69％的患者交叉）。

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