抗心绞痛药物雷诺拉嗪(ranolazine) (CV Therapeutics/Gilead Sciences, Inc., Foster City, California, USA)
也可能是一种心房选择性抗心律失常药物。在36个雷诺拉嗪减少未溶栓的ST抬高心肌梗死局部缺血的代谢效率随机对照试验中,观察到雷诺拉嗪与安慰剂对比减少了心律失常的发生:室性心动过速 (5.3% vs 8.3%; P<0.001)、室上性心动过速 (44.7% vs 55.0%; P<0 .001)和新发房颤(1.7% vs 2.4%; P =0 .08)86。但具体的抗心律失常的研究还没有完成。在一个小型试验中,雷诺拉嗪延迟或阻止了5/7患者心律失常的复发87,来自犬模型的数据表明,雷诺拉嗪的心房特异性活性包括延长ERP、减慢/阻滞传导、抑制早后除极和延迟后除极61,68。其他的早期开发的心房选择性药物还包括GsMTx4,57 tertiapin-Q,58 NIP-141,59和 NIP-14260。
多通道阻断剂
众多的多通道阻断剂已被确定为潜在的抗心律失常药。理论上,在动作电位的不同阶段选择多渠道阻滞可以优化抗心律失常活性,减少致心律失常作用。例如阻滞IKs和IKr的药物消除潜在的逆转率的依赖,从而提高快速心律时的疗效45。此外,在生理心律时证实药代动力学缓慢变化的药物,可能很少有致心律失常作用(因为他们只有在快速活化时发挥效应),终止快速心律失常后那些药代动力学快速抵消的药物,鲜有致心律失常作用。Riera和他的同事最近评论了试验中的药物43,指出已经研发到一定阶段的多通道阻断剂的3个代表药物是:阿米利特,决奈达隆和tedisamil。
阿米利特(Procter and Gamble, Cincinnati, Ohio, USA),可延长复极30,37,它的作用不是反率依赖性,甚至在快速心律时延长心房不应期63。这种频率-APD反应的平行改变可能是联合阻滞IKr(生理性心律复极的主要因素)和IKs(快速心律时复极的主要因素)的结果,可增加快速性心律失常的疗效,减少潜在的药物性心律失常。在动物模型中,阿米利特非频率依赖性延长心房不应期,阻止房颤发作48。随机对照试验表明,房颤患者结果喜忧参半89,90。然而,阿米利特可能使缺血性心脏病或心力衰竭患者获益更大89。在人类研究中,阿米利特与剂量依赖性QT间期延长有关,但不改变PR或QRS间期37。室上性心动过速患者的使用中已经出现了药物相关性尖端扭转室速,发生率是0.55%37。总体来说,阿米利特对房颤温和的抗心律失常作用,和其潜在的致心律失常作用,限制了它对房颤患者的临床应用。
Tedisamil (Kali-Chemie AG, Pharma Division, GmbH, Hanover, Germany),最初是作为一种抗心肌缺血药物而研制的心脏组织中多种离子通道阻滞剂63,64。在孤立的人类心肌纤维,作用于心房比心室具有更大的延长动作电位时程效果64。对心房动作电位的影响是反向使用依赖。Tedisamil与QT间期延长相关,并同时具有心动过缓和抗心绞痛属性。心律减慢可能归因于心房Ito的阻滞,减少缺血可能是心律减慢和直接的抗缺血作用。在一个随机对照研究中(n = 201),静脉使用tedisamil在转复新近发生的房颤/房扑时,比安慰剂更有效(41% [0.4 mg/kg] to 51% [0.6 mg/kg] vs 7%; P <0 .001)65。在98例接受tedisamil治疗的患者中1例发生了尖端扭转室速,1例发生了单形性室性心动过速,高剂量的药物(如,150毫克)可能会导致腹泻37。
Ersentilide (CK-3579) (Berlex Laboratories/Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Montville, NewJersey, USA),早期研究阶段的多通道阻断剂,延长动作电位时程和不应期66;EMD60263延长动作电位时程和具有正性肌力作用67,68,JTV-519延长心房ERP和抑制心房的易感性69。