内皮素受体阻滞剂 Tezosentan
内皮素-1是内皮衍生的缩血管肽，急性心衰患者血浆内皮素-1水平升高，并且其血桨浓度可预测急性心衰患者的预后。Tezosentan 是一种非选择性内皮素-1受体拮抗剂，为短作用的静脉制剂。急性失代偿心衰患者的初期临床试验表明Tezonsentan 可以改善急性心衰患者的血液动力学，提高心输出量（CO），降低肺毛细血管嵌顿压（PCWP）以及降低体循环和肺循环阻力。
2003年公布的RITZ-4试验（The Randomized Intravenous Tezosentan）旨在评价Tezosentan对急性失代偿心衰合并急性冠状动脉综合征（ACS）患者的疗效。193例急性失代偿心衰伴ACS患者入选，随机接受Tezosentan静脉滴注 (25mg/h x 1h，随后50mg/h x 23-47 h) 或安慰剂。主要终点为72小时的死亡、心衰恶化、再发心肌缺血和再发或新的心肌梗死等复合终点。结果二组主要终点无差异，RITZ-4试验说明Tezosentan尽管可改善急性心衰患者的血液动力学，但是并不能改善心衰患者短期预后，不降低72小时死亡率，心衰恶化，心肌缺血和心肌梗死的发生。
2003年4月开始的VERITAS试验（The Value of Endohelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies）旨在评价Tezosentan是否改善急性心衰患者的预后。此试验包括两个设计相同的双盲、随机、安慰剂对照、同时进行的试验VERITAS-1和VERITAS-2。欧洲、以色列、澳大利亚和北美150个中心参加，1260例急性心衰伴静息性呼吸困难，需静脉用药治疗的住院患者 入选试验。在心衰标准治疗的基础上随机接受Tezosentan 静脉滴注（5mg/h x 30min，然后1mg/h x 24-72h）或相匹配的安慰剂治疗。主要终点为两个试验合并分析的7天死亡率和心衰恶化率；两个试验分别评估的治疗24小时的呼吸困难变化情况。结果Tezosentan与安慰剂比较，主要终点二者无差异，由于Tezosentan无获得明显疗效而于2005年11月终止试验。VERITAS试验未能提供内皮素受体阻滞剂Tezosentan改善急性心衰患者症状和临床预后的证据。
血管加压素受体拮抗剂托伐普坦（Tolvaptan）
充血性心力衰竭时，由于水钠潴留，需要应用常规利尿剂，促盐排尿性利尿剂通过抑制肾小管对电解质的重吸收达到利尿目的，结果导致了等电解质紊乱。在充血性心力衰竭加重时，精氨酸血管加压素（抗利尿激素）增加，进而引起心衰加重，因过量的精氨酸血管加压素可导致液体潴留和低钠血症。而常规利尿剂又可导致神经激素激活而进一步**血管加压素的不适当释放，导致更多的游离水潴留并使渗透压进一步下降，所以处理失代偿性充血性心力衰竭时的低钠血症较为困难。拮抗精氨酸加压素，使液体排出量比例高于溶质排出量的药物得到临床的期待。 作用机制：精氨酸血管加压素是一种神经肽激素，在循环、盐的稳定中以及血浆渗透压调节中起了重要作用。心衰时血循环的精氨酸血管加压素（AVP）增加，介导 AVP活性的受体存在三种亚型：V(1a)、V(2)和V(1b)。V(1a) 受**于血管平滑肌细胞和心肌，可引起血管收缩、后负荷增加和心肌肥厚；V(2)受体主要位于肾[根据相关法规进行屏蔽]管，介导自由水的吸收；V(1b)受**于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素的水平。AVP对心血管和肾的作用主要通过V(1a)和V(2)受体介导。拮抗V(1a)受体导致血管扩张，拮抗V(2)受体导致不含电解质的自由水的排出。
托伐普坦是一种选择性精氨酸血管加压素V(2)受体拮抗剂，能阻止精氨酸血管加压素（AVP）与肾单位远端的V(2)受体结合，产生排水利尿作用而无电解质丧失。体外试验表明，托伐普坦对人血管加压素V(2)和V(1a) 受体有亲和力，对(1b) 无亲和力。托伐普坦对人V(2)受体的选择性亲和力大约是V(1a) 受体的30倍。与托伐普坦相比，托伐普坦的一些代谢产物与人血管加压素V2和V1a受体也有亲和力，担亲和力较低。其代谢产物没有显示与V1b受体的亲和力。在心衰模型中，托伐普坦只表现出排水利尿作用，不激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，显著降低心脏前负荷，而对后负荷和肾功能无影响。已进行了许多治疗心衰和低钠血症的临床试验，证明托伐普坦在容量负荷过度的心衰患者，能有效减少液体潴留，并纠正低钠。 药代动力学：托伐普坦单次口服5-480mg时托伐普坦的药代动力学呈线性，其平均半衰期范围为3到20小时。达峰浓度时间为1到4小时。在15-120mg剂量范围内托伐普坦的药代动力学也表明呈线性，半衰期为7-11.2小时，达峰时间为2.5-3.3小时。在充血性心衰患者中，托伐普坦的血浆浓度比正常受试者高2-3倍。 临床试验：ACTIV-CHF（（Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure），多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验。319例心衰加重的住院患者入选，在心衰标准治疗基础上， 随机分为托伐普坦30mg/d，60mg/d，90mg/d以及安慰剂4组，共服药60天。结果在用药24小时和住院期间，所有托伐普坦治疗组和安慰剂相比，体重显著下降，尿量增加。低钠血症患者经托伐普坦治疗，血钠恢复正常。住院期间死亡率和心衰恶化率各治疗组和安慰剂组比较无差异。托伐普坦只有口渴的不良反应，无低血压发生，也无严重不良事件发生。结论：本试验说明在心衰标准治疗基础上，托伐普坦能迅速减轻心衰患者体重，并维持整个住院期间。小剂量和大剂量托伐普坦同样有效。合并低钠血症的患者经托伐普坦治疗血钠恢复正常。托伐普坦不引起心衰加重和恶化。严重瘀血伴低钠血症或肾功能不全的严重心衰患者从托伐普坦中获益更大。EVEREST 试验 ( the Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome study With Tolvaputan) trial，来自北美、南美和欧洲359个中心，入选4133例住院心衰患者，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期预后试验。入院48小时内在心衰标准治疗基础上随机接受托伐普坦30mg/d (n=2072) 和安慰剂（n-=2061）,治疗至少60天。主要终点：全因死亡、心衰死亡或心衰住院。次要终点：呼吸困难、体重和水肿。结果：中位随诊时间9.9个月。死亡率托伐普坦组和安慰剂组分别为25.9%和26.3% （P=0.68）；心血管死亡或心衰住院联合终点托伐普坦组和安慰剂组分别为42.0% 和40.2% (p>0.55)。托伐普坦治疗心力衰竭患者显然未能取得长期预后的效果，但托伐普坦显著改善次要终点第一天患者自评的呼吸困难，治疗组第一天体重显著下降和第七天水肿显著改善。原有低钠血症的患者经托伐普坦治疗，血钠明显升高。EVEREST短期疗效试验（Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials）评价在心衰标准治疗基础上，托伐普坦是否改善心衰患者住院期间的心衰症状和体征。此试验包括2个试验：试验A（n=2048），试验B（n=2085），均为心衰具有充血症状的住院患者，分别随机接受托伐普坦30mg/d和安慰剂。结果显示治疗第1天、第7天或早期出院时体重显著下降，呼吸困难显著改善，试验B第7天或早期出院时水肿显著改善。严重不良反应治疗组和安慰剂组无差异。说明2个试验得到相同的结果，托伐普坦在心衰标准治疗基础上可显著改善心衰症状和体征，而无明显不良反应，不影响血压、心律和电解质。研究表明低钠血症是心衰患者预后不良的标记。在严重心衰患者中约1/4患者合并低钠血症，其死亡率成倍增加。2004年在JAMA发表的ACTIV试验提示心衰患者住院期间低钠血症改善可大大改善预后。心衰患者在标准治疗基础上，经托伐普坦治疗出院时血钠恢复正常的患者与仍有低钠血症的患者比较，死亡率分别为15.6%和30.4%。 总结：血管加压素受体拮抗剂托伐普坦治疗心衰患者有显著的短期疗效，虽然不能改善长期治疗预后，不能降低死亡率和心衰住院率，但可显著改善第1和第7天的呼吸困难、水肿和降低体重。并能恢复心衰低钠血症患者的血钠水平，改善其预后。托伐普坦有良好的安全性，除口渴不良反应外，不影响血压、心律和血清电解质以及不损害肾功能。有专家认为，对水肿、低钠或肾功能不全的心衰患者，其他治疗困难时可考虑长期或间歇托伐普坦治疗。特别对心衰合并低钠血症的患者往往缺乏有效治疗措施的情况下，托伐普坦显示了重要的治疗作用。
钙增敏剂左西孟旦（Levosimendan）
左西孟旦（levosimendan）为一新的钙增敏剂和K-ATP通道开放剂，具有正性肌力和扩血管双重作用。与其他正性肌力和扩血管药比较，左西孟旦增加心肌收缩力而不增加心肌耗氧量，同时引起外周血管和冠状动脉扩张可能有抗心肌顿抑及抗心肌缺血的作用。失代偿的心衰患者应用正性肌力药物无疑可获得血液动力学和症状的改善，但是不少正性肌力药却缩短患者的生存，这时因为这些正性肌力药增加心肌cAMP浓度，使心肌细胞的钙浓度增加，从而导致心肌细胞死亡或增加致命性心律失常的发生。由于钙增敏剂通过增加心肌肌丝中钙的反应性，使心肌收缩力增加，而并非增加心肌钙浓度，也不增加心肌cAMP浓度，为此，钙增敏剂受到关注，其中左西孟旦的临床试验最多、最广。 作用机制：该药呈钙依赖性与心肌中肌钙蛋白C（cTnC）结合，提高钙的反应性使钙紧密与cTnC结合而增强心肌收缩力。左西孟旦抑制磷酸二酯酶III，但不增加心肌细胞cAMP浓度。左西孟旦具有ATP依赖特性K通道开放的作用引起血管扩张。 药代动力学：左西孟旦经静脉注射后，入肠道部分变成活性代谢产物，其清除半衰期长达75-80小时（左西孟旦自身的半衰期只有1小时）。结束静脉用药后活性代谢产物的血浆达蜂时间为2天。静滴左西孟旦24小时后，其作用可持续7-9天。 临床试验：大规模临床试验证明左西孟旦与心衰标准治疗比较，可改善失代偿急性心衰患者的血液动力学和症状，有些试验还显示患者在生存方面获益。
LIDO试验（Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure）：随机、双盲、双模拟、并行多巴酚丁胺对照试验。203例严重低心排（LVEF<35%，CI<2.5L/min/m2，PCWP>15mmHg）的心衰患者进入试验。左西孟旦用法和剂量：负荷量24mg/kg 静脉注射，随后0.1mg/kg/min持续静滴24小时；多巴酚丁胺5mg/kg/min持续静滴。主要终点：静滴结束时血液动力学改善的患者百分数（CO增加³30％，PCWP 下降³25％）；次要终点：31天其他血液动力学指标、症状评估、生存天数、离院天数和全因死亡率；180天回顾分析生存天数、离院天数和全因死亡率。结果：与多巴酚丁胺比较，左西孟旦有更多患者血液动力学指标（CO, PCWP）得到改善（P=0.022）, 随诊生存率优于多巴酚丁胺（31天和180天的P值均<0.05）。
CASINO试验（Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-Output HF study）：为随机、双盲、双模拟、平行对照试验。299例失代偿、低心排心衰患者入选，比较左西孟旦和多巴酚丁胺及安慰剂的疗效。死亡和因心衰恶化再住院的联合终点为本试验的主要终点。试验进行到6个月时，左西孟旦生存明显获益，因此入选299例即停止试验。试验显示生存曲线左西孟旦显著优于多巴酚丁胺和安慰剂。
晚近两大临床研究REVIVE和SURVIVE评价左西孟旦用于心衰恶化住院的患者的效果，试验结果可能对是否建议失代偿的心衰住院患者，在心衰标准治疗基础上加用左西孟旦有一定帮助。
REVIVE试验（The Randomized multicenter Evaluation of IntraVenous Levosimendan Efficacy vs. Placebo in the short-term treatment of decompensated HF）：为该药第一个安慰剂对照的临床试验。采用随机、双盲、安慰剂对照。急性失代偿心衰伴LVEF£35%和静息时呼吸困难、需静脉应用利尿剂的住院患者入选试验，在心衰标准治疗基础上随机接受左西孟旦或安慰剂治疗。左西孟旦用法和剂量：负荷量12mg/kg，10分钟内静脉注射，随后0.1mg/kg/min静脉滴注50min，耐受患者增加滴注剂量至0.2mg/kg/min，继续静脉滴注23小时。试验分为2期，REVIVE-1和REVIVE-2。REVIVE-1试验入选100例心衰恶化，静息时呼吸困难的患者，随机接受左西孟旦或安慰剂，随诊5天。观察终点：心衰改善、恶化和无改变。结果显示24小时和5天心衰改善的患者，左西孟旦组（49%）显著多于安慰剂组（33％）；心衰恶化二组无差异（P=0.229）。6小时心衰改善的患者也是左西孟旦组（33％）显著多于安慰剂组（14％），左西孟旦组心衰恶化的患者（24％）显著少于安慰剂组（37％）（P=0.029）。24小时和5天血浆BNP浓度左西孟旦组显著低于安慰剂组（P=0.027）。REVIVE-2试验入选600例心衰患者。主要终点为5天的心衰症状改善，死亡和心衰恶化。结果可见5天心衰症状改善的患者左西孟旦组显著多于安慰剂组（P=0.001）。症状改善呈时间依赖性。但是在该试验中发现左西孟旦组的低血压和室性心律失常等不良反应发生率显著多于安慰剂组，虽然在设定的31天和90天二组生存率无显著差异，但早期左西孟旦组死亡率增加。
SURVIVE试验（The SURVival of Patients with Acute HF in Need of IntraVEnous Inotropic Support）：是左西孟旦第一个以死亡作为终点的，前瞻性，双盲，随机试验。比较左西孟旦和多巴酚丁胺的心衰治疗效果。1327例严重急性失代偿心衰住院患者入选。LVEF£30%，临床需要静脉应用利尿剂、正性肌力药和/或血管扩张剂治疗。主要终点为180天的死亡率。结果显示左西孟旦和多巴酚丁胺两组180天死亡率无显著差异（p=0.40)。二组低血压、房颤、室性心动过速和肾不良事件二组无显著差异。
推荐剂量：12-24mg/kg，负荷量静脉注射（10分钟），继以0.1-0.2mg/kg/min, 静脉滴注24小时，根据治疗反应和耐受性调整剂量。适用于严重失代偿心力衰竭患者的短期用药。治疗效果可见心输出量（CO）增加，PCWP和全身血管阻力下降。 不良反应：左西孟旦的常见的不良反应有低血压、头痛、头晕和恶心。与其扩血管作用有关。除REVIVE-2试验发生严重心律失常，但其他试验中未见严重心律失常。心衰患者及严重心衰患者均能耐受左西孟旦。 总结：左西孟旦已经用于3000多例心衰患者。欧洲的心衰指南建议左西孟旦可用于继发于心肌收缩功能障碍的低心排心衰患者（IIa, B）。左西孟旦为钙增敏剂，通过与心肌cTnC结合发挥正性肌力作用。开放血管平滑肌的ATP依赖的K通道发挥扩血管作用。这些机制使心衰患者的血液动力学和症状显著改善，临床试验表明该药对症状性急性失代偿的心衰患者有较好的作用，尽管它具有正性肌力作用，但并非增加死亡率。左西孟旦可用于低心排，左室充盈压升高，对其他治疗反应差的心衰患者。与多巴酚丁胺相比，可能更适用于缺血性心脏病或正在使用b受体阻滞剂的心衰患者。其扩血管作用可能增加心律，并应避免低血压发生。
他汀类药物
Statins
临床试验证明他汀类调脂药明显改善冠心病预后，降低冠心病患者死亡率。慢性心力衰竭患者主要病因为冠心病，预防冠心病就可防止心衰进展，但他汀类临床试验往往排除心衰患者入选。
他汀类药物在心衰患者中的治疗作用缺乏大规模前瞻性临床研究，有一些前瞻性随机临床试验，但规模很小，入选患者只有15-110例。对一些大规模前瞻性随机的心衰预后临床研究进行荟萃分析，分析他汀类对心衰患者死亡率的影响，发现他汀类显著改善心衰患者的死亡危险。
荟萃分析来自以下大规模前瞻性心衰研究，包括CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II),
ELITE II (Evaluation of Losartan in the Elderly II),
P**SE (Prospective Randomized Amlodipine Survaval Evaluation)，SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) 和Val-HeFT (valsartan in Heart Failure Trial)。入选患者均是症状性收缩期心衰和/或左室功能不全，预后终点为全因死亡率。随访时间1至4年。心衰病因为缺血性和非缺血性心肌病，多数为冠心病。荟萃分析总病例数为88813例（缺血性57262例，非缺血性31551例 ）。结果显示他汀类治疗显著减少死亡相对危险28％。非缺血性心衰死亡危险下降27％，缺血性下降31％。缺血性和非缺血性心肌病患者他汀类获益相似。但此荟萃分析不足之处在于分析为回顾性，患者基线特征不同，治疗非随机化，基础治疗也不同，随诊时间不一以及他汀类种类和剂量都不同。不过荟萃分析提示他汀类治疗心衰可能有一定前景，但随之也提出一些问题，例如心衰患者他汀类剂量，LDL-C降低程度，他汀类是否确实对心衰患者有改善预后作用等，因而需进行大规模前瞻性、随机安慰剂对照的他汀类治疗心衰的预后研究。
已进行了2项此类研究，一项为CORONA (The Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in heart failure)，其结果已在2007年11月美国AHA会上公布。CORONA为第一个多国、长期他汀类治疗心衰患者的预后研究。评价缺血性心脏病伴症状性收缩期心衰患者在标准治疗基础上加用瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），能否改善心血管病发病率和死亡率。入选老年收缩期心衰患者5011例，随访时间中位数31.8月。随机接受Rosuvastatin 10mg/d和安慰剂治疗。结果显示主要终点（心血管死亡，心肌梗死或卒中）两组无显著差异（治疗组和安慰剂组分别为11.4% 和12.3％，P=0.12）。尽管Rosuvastatin有效降低LDL-C，但并没有改善心衰患者预后。另一项为GISSI-HF (Gruppo Italiano Per lo Studio della Sopravvivenza nell’lutarto Miocardico-Heart Failure)，结果已在2008年欧洲ESC会上公布。GISSI-HF也为多中心、随、安慰剂对照研究，比较多烯酸乙酯和安慰剂以及Rosuvastatin和安慰剂治疗任何原因心衰患者的预后疗效。主要终点为全因死亡以及全因死亡或心血管病住院。2285例接受瑞舒伐他汀10mg/d，2289例接受安慰剂治疗。随诊3.9年，全因死亡率瑞舒伐他汀组和安慰剂组分别为28.8%和28%（P=0.943）; 全因死亡或心血管原因住院联合终点分别为57％和56％（P=0.903）。GISSI-HF显示对于无他汀适应症并已接受优化心衰治疗的心衰患者，瑞舒伐他汀10mg和安慰剂组在死亡或因心血管原因住院的主要终点方面没有差异。GISSI-HF与CORONA研究结果一致，显示在已接受优化治疗的心衰患者中加用他汀不能显著改善患者的预后，因为它不能逆转或防止心肌损伤进一步的恶化.
他汀类药物是否有益于心衰患者一直存在争论。他汀类药物改善冠心病患者预后的作用来自其非降脂作用，如他汀类降低炎症因子水平和有害细胞因子水平，改善内皮功能以及稳定冠状动脉斑块等，这些作用可能对心衰患者有利。但另一方面，他汀类药物降低辅酶Q10和含硒蛋白质水平，对心肌细胞结构和功能不利；他汀类药物降低脂蛋白水平，使脂蛋白和内毒素结合的能力降低可能引起过度的炎症反应；此外。流行病学资料提示心力衰竭患者胆固醇水平降低伴死亡率增加，在心衰患者，血浆胆固醇水平与死亡率呈反相关。
尽管有心衰新药的问世，但是遗憾的是至今为止，临床试验结果表明这些药物只能产生短期改善心衰症状和血液动力学的作用，还没有发现可以改善心衰患者预后的新药。