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标题: 心房颤动的抗心律失常药物治疗现状 [打印本页]

作者: wwrryy 时间: 2008-11-11 07:37
标题: 心房颤动的抗心律失常药物治疗现状
心房颤动的抗心律失常药物治疗现状
中国协和医科大学|北京医院作者：邹彤　杨杰孚
  【关键词】  心房颤动胺碘酮洋地黄类抗心律失常  控制心室率心力衰竭
  【摘要】心房颤动是临床常见的心律失常。虽然新的治疗手段如肺静脉消融等已经有所进展，但是对于很多心房颤动患者，药物治疗仍然很重要。心房颤动的药物治疗包括：（1）恢复和维持窦性心律，常用Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药；（2）允许心房颤动存在，通过减慢房室结传导控制心室率，常用Ⅱ类、Ⅳ类和洋地黄类药物。本文回顾了传统的治疗心房颤动抗心律失常药物，并且对近年来关注较多的一些新的抗心律失常药物作一简要介绍。
  　　1  心房颤动的临床分类
  　　临床常用的分类是由Sopher和Camm提出的3P分类法［1］：（1）阵发性心房颤动: 此类心房颤动不需药物或电转复,可自行转为窦性心律，通常持续时间<24 h。（2）持续性心房颤动：心房颤动不能自行终止，但具有转律指征，能被药物或电能转复为窦性心律。（3）永久性心房颤动: 无复律指征的心房颤动。
  　　2  常用的治疗心房颤动的抗心律失常药物
  　　心房颤动药物治疗的目的为恢复窦性心律，防止心房颤动复发和控制心室率。
  　　2.1  转律的药物
  　　主要包括Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药［2］。
  　　2.1.1  常用药的特点
  　　(1)Ⅰa类药物：奎尼丁作用于心房肌，延长传导及不应期，可有效转复心房颤动并减少其复发。奎尼丁最严重的不良反应是诱发尖端扭转性室性心动过速（室速），发生率约1.5%。严重心衰、大心脏、低钾低镁、病态窦房结综合征、高度房室传导阻滞及Q?T间期延长者不宜使用。
  　　（2Ⅰc类药物：国内常用普罗帕酮，是很强的钠通道阻断剂，明显抑制0相除极,减慢传导。静脉和口服制剂均可有效转复心房颤动。Ⅰc类药物的好处是心外不良反应少，仅5%左右因心外不良反应而停药，但有较强的心肌抑制作用。因此，严重心功能不全者和急性心肌缺血者不宜应用。
  　　目前研究中的匹西卡因胺（pilsicainide）是一种无负性肌力的Ⅰc类新药，它是独一无二的单纯Na＋通道阻滞剂，对于K＋、Ca2＋通道无作用，去除了影响血流动力学的负性肌力作用。pilsicainide对于心房颤动的转律和维持窦性心律均有效。不良反应主要有Q?T间期延长、房室传导延迟等。Kumagai等［3］研究发现，pilsicainide对于心房颤动的转律作用显著高于安慰剂（P<0.001）并且高于丙吡胺 (P<0.005)。据Okishige等报道［4］，一组慢性心房颤动患者（平均时间22个月）pilsicainide 150 mg/d口服4周后，21%恢复窦性心律，69%电转复成功，2年后34%维持窦性心律。
（3）Ⅲ类药物：主要有胺碘酮和索他洛尔。药理作用是抑制钾离子通道，延长心房不应期。
  　  胺碘酮：具有强有力的抗心律失常特性，当其他药物无效时，使用胺碘酮可能有效。胺碘酮的转复成功率约50%～70%，半年、1年、3年内维持窦性心律分别可达80%、70%及50%。胺碘酮的不良反应较多，因不良反应停药率达10%，常见而严重的不良反应为甲状腺功能失调和肺间质纤维化，尖端扭转性室速发生率<1%［5］。
  　索他洛尔：具有Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常的电生理特征。对心房颤动的转律及维持窦性心律均有良好效果。不良反应主要为尖端扭转性室速(1.5%～2.4%)、负性肌力和气道痉挛。
  　　依布利特（ibutilide）：是一种静脉内使用的新型Ⅲ类抗心律失常药物，它通过阻滞Ikr 来延长动作电位时限,从而延长QT间期。低浓度下ibutilide还可激活一种缓慢的内向钠电流。它可以有效地转复心房颤动，1 h内的有效性是35%～40%，终止心房扑动的作用更强，平均有效率为60%。ibutilide主要毒性作用为2%的患者发生非持续性尖端扭转性室速，另有2%的患者发生持续性多形性室速而需要转复。致心律失常作用均发生在用药40 min 内。与安慰剂相比，无低血压、传导阻滞或心动过缓等心脏不良反应。一项随机、双盲、安慰剂对照试验观察ibutilide治疗133 例心房扑动和133例心房颤动患者的疗效 (持续时间3 h 至45d)，安慰剂使2%的心房扑动、心房颤动患者转律,而ibutilide使63%的心房扑动患者和31%的心房颤动患者转律,总有效率为47%［6］。还有研究表明，ibutilide对心房扑动、心房颤动的疗效高于索他洛尔 (ibutilide对心房扑动、心房颤动的疗效为64%和33% ,索他洛尔为19%和11%)［7］。另一研究表明ibutilide对心房扑动、心房颤动的疗效高于普鲁帕酮 (Ibutilide对心房扑动、心房颤动的疗效为76%和51% ,普鲁帕酮为20%和12%) ［8］。
  　　多菲来特（dofetilide）：是一种纯Ⅲ类药物，与索他洛尔的非β受体阻滞成分的结构相似。已通过美国FDA批准用于治疗心房颤动。
   dofetilide是一种高度选择性药物，通过阻滞Ikr，使心房、心室和浦肯野纤维的复极延迟，并延长其动作电位时限，这是该药独有的特征性作用。
   dofetilide 不影响传导,不影响PR 和QRS时间，且无负性肌力作用。dofetilide可口服使用,也可静脉应用。大量临床研究表明，dofetilide对于心房扑动、心房颤动的转律具有一定的疗效，转律后维持窦性心律的效果也优于安慰剂。2个对照研究的结果表明,dofetilide终止心房扑动、心房颤动的疗效优于胺碘酮和普鲁卡因胺。对几个静脉应用dofetilide的临床研究结果进行荟萃分析表明,其终止心房颤动的有效率为28%,终止心房扑动的有效率为66%。dofetilide对心肌收缩力或体循环血流动力学没有影响，所以在心肌梗死后和心力衰竭患者可以安全应用。主要的不良反应是尖端扭转性室速，发生率为1.3%～4.2%。
  　　Tedsamil：是一种正在研究中的Ⅲ类新药，既有抗心律失常作用，又有抗心肌缺血作用。它是一种多通道阻滞剂，对Ikr、Iks和IkATP均有抑制作用，可延长心房和心室的动作电位，延长心室不应期，并且无负性肌力作用。已有Ⅲ期临床试验证明Tedsamil可降低心绞痛发作频率，有效治疗心绞痛，增高心绞痛阈值，改善运动耐量［9］。目前，正在针对其抗心律失常作用进行评估。对于心肌缺血合并心房颤动的治疗，Tedsamil值得期待。
  　　阿齐利特（azimilide）：是一种Ⅲ类新药，阻滞Ikr、Iks通道，具有抗室上性和室性心律失常作用。Connolly等研究发现，azimilide与安慰剂相比可明显延长心房颤动转律后的窦性心律维持时间。对于肾功能障碍患者无需调整剂量，和华法林、***无相互作用，仅有的负反应为尖端扭转性室速发生率0.4%。ALIVE试验是一个大规模随机、双盲、安慰剂对照实验，3381例陈旧心肌梗死患者入选，结果显示两组总死亡率、不良反应无显著差别，但是，azimilide组的结果趋向于较低的心房颤动发生率。虽然研究没有证明azimilide可降低高危患者的猝死事件，但其安全性得到肯定。
  　　dronedarone：胺碘酮作为目前常用的最为有效的抗心律失常药物，由于多方面的不良反应，限制了其长时间用药，这与胺碘酮含有碘基有一定关系。Dronedarone是一种苯并呋喃基派生物，不含有碘基，却有和胺碘酮同样的电生理效应，目前在动物模型中已做了很多研究。2007年的一个大规模随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，1237例患者入选，结果显示dronedarone可有效防止电转律后心房颤动复发，无甲状腺、眼、肺毒性发生［10］，这是个令人振奋的结果。可见，将来dronedarone有可能取代胺碘酮。更多的关于其抗心律失常作用和安全性的研究正在进行中。
  　　2.2  控制心室率的药物
  　　2.2.1  洋地黄类
   洋地黄类既可减慢心律，又有正性肌力作用，在心脏明显扩大或心力衰竭的患者可首选这类药物。但对于交感神经高张力状态（运动、发热、感染等）洋地黄类效果不佳。常用药物为***。
  　　2.2.2  β受体阻滞剂
   鉴于β受体阻滞剂是心肌梗死的二级预防的重要药物，且对心力衰竭患者有益，因此对于心肌梗死或扩张型心肌病患者的永久性心房颤动β受体阻滞剂为首选，可联合使用洋地黄类。常用药物为氨酰心安。
  　　2.2.3  Ca2＋通道阻滞剂  此类药物可减慢静息状态和运动状态的快速心室率并缓解临床症状，改善运动耐量。常用药物有维拉帕米和地尔硫卓。
  　　3  室率控制和节律控制的比较
  　　持续性心房颤动患者应该行室率控制治疗还是节律控制治疗，目前还没有定论。理论上，节律控制治疗可以防止或延缓永久性心房颤动的出现并降低血栓事件的危险，但目前仍没有临床证据支持这一点。而且节律控制的药物有严重的致心律失常的不良反应。
  　关于室率控制和节律控制治疗的比较，迄今为止最大规模的临床研究AFFIRM结果已经发布。此研究入选了4000多名持续性心房颤动患者，平均年龄
70岁，有一项或以上的血栓危险因素，患者能良好耐受心房颤动的症状。研究分为节律控制组（Ⅰ、Ⅲ类抗心律失常药治疗）和室率控制组（Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药治疗）。主要终点为总死亡率，两组间差异无统计学意义。PIAF、STAF、RACE也是近期比较室率控制和节律控制对心房颤动治疗效果的研究，其结果与AFFIRM研究结果基本一致。这几个临床试验一致的结论是,两种治疗策略对于患者的长期死亡率、生活质量和症状改善、血栓栓塞事件等的影响相同,而节律控制患者因为需要反复电转复和应用抗心律失常药物,住院次数要高于单纯心律控制患者。这使我们对持续性心房颤动治疗策略的选择有了一个新的认识。以上临床试验的结论并不表明心房颤动本身和窦性心律相同,而是尽管经过反复的电转复和试用多种抗心律失常药物,长期维持窦性心律非常困难，并且目前缺乏高效和安全性很好的抗心律失常药。近期这些比较心律控制和室率控制的临床试验提示，在临床治疗中，如果老年患者可以耐受持续性心房颤动的症状，应将室率控制作为首选治疗。
  　随着对心房颤动机制的理解和临床实践的深入，心房颤动治疗手段也趋于多元化。然而，对于大多数患者的治疗效果还远不理想，心房颤动的治疗还面临很多困难。药物治疗，包括恢复并维持窦性心律和室率控制仍是目前最主要的治疗方法。目前常用的抗心律失常药物还有很多局限性。近来研究的一些新药，尤其是上述几种Ⅲ类抗心律失常药物值得期待。关注和引进这几种药物是国内心房颤动药物治疗的趋势。

  【参考文献】
　［1］Sopher SM,Camm AJ.Atrial fibrillation?maintenance of sinus rhythm vs rate control［J］. AM J Cardiol，1996，77:24A-38A.
  　　［2］ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines［J］. Circulation，2006，114:700-752.
  　　［3］Kumagai K,Abe H,Hiraki T，et al.:Single oral administration of pilsicainide versus infusion of disopyramide for termination of paroxysmal atrial fibrillation:a multicenter trial［J］.Pacing Clin
Electroprysiol，2000，23:1880-1882.
  　　［4］Okishige K,Nishikazi M,Azegami K，et al. Pilsicainide for converseon and maintenance of sinus rhythm in chronic atrial fibrillation:a placebo-controlled multicentre study［J］.Am Heart J，2000，140:437-444.
  　　［5］Roy D, Talajic M, Dorian P,et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation［J］. N England J Med，2000,342:913-920.
  　　［6］Stambler BS , Portnow AS , Wood MA , et al. Proven efficacy of repeated
  dose intravenous ibutilide, a class Ⅲ antiarrhythmic drug, for rapid
  termination of chronic atrial flutter or fibrillation:results of a multicenter placebo controlled study［J］ . J Am Coll Cardiol, 1995, 25Suppl:230A.
  　　［7］Vos MA , Golitsyn SR , Stangl K, et al . Superiority of ibutilide (a new class Ⅲ agent) over DL?sotalol in converting atrial fluttr and atrial fibrillation ［J］. Heart, 1998, 79:568-573.
  　　［8］Volgman AS , Carberry PA , Stambler B , et al . Conversion efficacy and safety of intravenous ibutilide compared with intravenous procainamide in patients with atrial flutter or fibrillation［J］ . J Am Coll Cardiol,1998 ,31:1414-1419.
  　　［9］Fox KM,Henderson JR, Kaski I JC, et al.Antianginal and anti ischaemic efficacy of tedisamil,a potassium channel blocker［J］.Heart，2000，83:167-171.
  　　［10］Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJGM, et al. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter［J］. N Engl J Med，2007，357:987-999.

作者: wwrryy 时间: 2008-11-11 13:52
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作者: qzq 时间: 2008-11-11 15:41
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作者: ruyuan 时间: 2008-11-12 08:35
谢谢分享！

作者: lisong198022 时间: 2008-11-12 16:01
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