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一、概述
慢性乙型肝炎[CHB]致病机理十分复杂。目前已知[fly],乙肝病毒[HBV]属嗜肝性病毒,机体感染HBV后的发病机制与人体的免疫功能状态密切相关。若免疫功能“恰如其分”发挥则可将病毒从机体内清除;免疫应答达过激过强则可诱发死亡率甚高的重型肝炎;免疫麻痹或耐受则可成为慢性乙肝病毒携带者(ASC);免疫应答不全或不足则可导致慢性持续感染状态。而我国目前的现状是,绝大多数人群为慢性乙肝病毒携带者,给其身心健康和社会经济发展带来一是的负面影响;而CHB已成为临床的热点、难点问题,由于病毒炎症因子的长期反复**,逐渐形成肝纤维化,进一步导致了肝硬化、肝癌的发生,给患者的生活质量与生命安全带来严重威胁。
二、乙肝病毒感染免疫耐的形成机制
慢性HBV感染者免疫耐受的形成主要与围产期及幼龄期感染有关,母婴传播为主要的传播途径,可通过宫内感染、产时传播和产生后哺乳,密切接触等途径传播。由于胚胎期和新生儿期机体的免疫系统功能不健全,尤其是特异性应答细胞即树突状细胞(DC)的功能低下,加之通过垂直传播途径感染了大量的HBV,故极易形成免疫耐受。
经典的免疫克隆学说认为,免疫耐受形成是指机体在胚胎期免疫功能成熟之前,接触外来病毒(如抗原),机体视为自身物质,针对该抗原起特异性反应的淋巴细胞克隆消失,不产生免疫应答。而新生儿期免疫耐受除与特异性淋巴细胞株消失有关外,还与抗原递呈细胞(APC)的免疫状态及接触的抗原量有密切关系。如果APC功能低下,特别是其表达的共激信号(CD80、CD86)减少或缺乏,以及粘附分子功能低下,常可导致免疫耐受。此外,过量的抗原表达,如HBeAg做为耐受原在胚胎期通过胎盘进入胎儿体内,引起特异性T淋巴细胞阴性选择,而针对HBV的T淋巴细胞低下或缺失,不产生免疫应答,亦可导致免疫耐受的形成。
鉴于上述,笔者认为,免疫耐受形成的机制多为新生儿期和婴幼儿感染所致。主要包括有:1、宫内感染;2、DC细能低下,包括DC的分化成熟以及细胞因子产生,粘附分子表达低下;3、特异性T细胞应答功能低下或缺失;4、过量抗原表达。而成人感染HBV后持续感染的机制可能为:1、病毒特异性CTC数量不足或耗竭;2、病毒在免疫豁免器官**;3、抗原递呈细胞功能低下;4、病毒基因表达能力下降;5、病毒变异;6、T细胞在肝脏内凋亡。免疫耐受又分绝对免疫耐受和相对免疫耐受。即母婴垂直传播感染大都为绝对免疫耐受;幼龄期与成人期感染则多为相对免疫耐受,此类免疫耐受较容易打破。
三、病毒的清除机机制
机体感染HBV后首先是一系列非特异性早期应答。由于肝脏是人体大的免疫器官,其网状内皮吞噬细胞,该非特异性细胞经肝脏活化可产生多种细胞因子。细胞因子决定着抗感染免疫应答的类型。即Ⅰ类细胞因子介导抗病毒的细胞免疫应答;而Ⅱ类因子可介导B细胞产生抗体,并也可能是免疫耐受的始动因素。HBV感染后机体特异性免疫应答在病毒的清除中更具有重要作用,主要为特异性T细胞免疫反应。
树突状细胞(DC)作为连接病毒抗原和T细胞的桥梁,在启动特异性免疫应答中具有关键作用。DC是体内最强的抗原递呈细胞(APC),也是唯一可以直接活化处T淋巴细胞的APC。我国自上世纪90年代成功地使用人重组粒细胞**因子(GM-CSF)和白细胞介素4(IL-4),从外周血分离培养出DC以来,DC以其卓越的APC能力在病毒感染与肿瘤疾病的研究受到越来越多的关注。研究表明,GM-CSF、IL-4及干扰素-a等细胞因子有促进DC的分化、成熟及抗原递呈能力。在动物和**中都证实了DC在免疫应答中的显著作用。成熟的DC在与T细胞结合后产生强烈激活杀伤性T细胞,即病毒抗原性特异性毒T淋巴细胞CTL。CTL是抗原病毒免疫应答的主要效应细胞,一方面通过对病毒感染的靶细胞诱导凋亡而清除病毒;另一方面通过分泌大量细胞因子介导非细胞溶解的抗病毒效应,清除病毒而不诱发肝脏炎症。
此外,肝脏突生细胞也可能参与病毒的清除,其机制为:1、通过干扰素受体、信号传递系统,激发干扰基因反应,并启动多种抗病毒蛋白质合成,抑制肝细胞内病毒的**而最终清除病毒;2、肝细胞凋亡和再生过程中,其细胞内病毒**受到影响,研究发现,凋亡肝细胞内的病毒受到抑制和消失,再生的肝细胞有一定的低抗病毒感染的能力;3、肝细胞内连接蛋白质合成的影响。病毒装配过程中,需要肝细胞合成的连接蛋白的参与,由此连接蛋白的变化可直接影响病毒**过程,达到清除病毒的目的。
四、乙肝病毒免疫耐受难以清除的原因
慢性乙肝病毒感染免疫耐受的形成机制极其复杂,也是目前无法根治的根本原因所在。近些年来,临床广泛使用的抗病**物干扰素与核苷类药物等能够在短时期治疗后使HBVDNA下降至低于检测值下限,但对乙肝病毒抗原HBsAg 及HBeAg都无效,而且一旦停药,病毒**又会立即活跃,反弹至治疗前水平,或高于治疗前水平。这是由于肝细胞核内持续存在共价闭合环状HBVDNA即CCCDNA,它是乙肝病毒**模板,其来源一是新HBV颗粒进入肝细胞,一是新合成的HBVDNA从细胞浆内相反途径转移到核内。抗病**物对CCCDNA无效,所以抗病毒治疗一停止,血清HBVDNA会再次迅速出现,导致病毒持续感染而难以清除。
此外,在临床上存在小部分(<5%)治疗的乙肝患者出现自发地清除HBsAg并形成对抗HBsAg的中和抗体。研究发现,在这些病例中,HBV的特异性T细胞应答在血液中比HBsAg血清转换更先检测到。由此表明,在某些慢性HBV感染的患者中潜在的、免疫介导的清除机制可以自发地活化。而抗病毒治疗虽然可以导致外周血中HBV特异性CD4+和CD8+T细胞功能的短暂恢复,然而,恢复时间不能超过6个月,因此,积极寻找、研究和探索机体的、合适有效的免疫应答清除机制,增强特异性与非特怫性免疫应答功能,打破免疫耐受机制,发挥免疫清除效应,已成为临床治疗HBV免疫耐受阶段不可缺少的重要环节。但是,截止到目前,仍未能找出一条有效途径。故现代医学仍将HBV感染免疫耐受列为不治,采取定期观察等待时机,令患者漠然置之,其前景令人担忧。
五、中医药抗HBV免疫耐受治疗的优势环节
中医中药在我国治疗慢性肝病的临床中占据主流地位,是首选药物和常用药物。中医学辨证论治的个体化与慢性乙肝极其个体化的免疫发病机制非常契合。目前已有大量研究证实中医药在抗HBV方面虽然没有西药干扰素与核苷类药物见效快、作用强的优点,但在抗肝脏炎症、抗肝纤维化、改善症状及调节免疫等方面均凸显优势,尤在抗HBV免疫调控上更独具特色。药理实验表明,许多温阳益气、补肾健脾的中药如人参、附子、紫河车、鹿茸、仙灵脾、巴戟天、补骨脂、黄芪等。此类中药所含有效成分单体或中药复方,大多可以提高机体非特异性细胞吞噬功能,促进抗病毒特异性T淋巴细胞的生成与转化,激发机体产生多种免疫活性因子,诱导干扰素产生,并可明显增强HBV免疫耐受期患进外周血DC水平。此外,机体先天性免疫杀伤细胞(NKT)是连接先天性免疫和获得性免疫的桥梁。NKT来源于肝脏内淋巴细胞,在外周血中占据3%,肝内NKT活化检测可迅速分泌大量干扰素-Y和白介素-4,以发挥免疫清除和调节作用。临床研究发现,许多补肾养肝的中药如冬虫夏草、云芝、拘杞、何首乌、当归等,该类中药所含有效多糖成份,不但可以增加NKT的数量与功能,导致干扰素分泌增加,而且还具有促进B淋巴细胞生成与转化,诱发病毒抗原向抗体的转化作用。
血清病毒蛋白如HBeAg可作为一种免疫耐受抗原,可导致T细胞耗竭,抑制T细胞和B细胞对HBeAg作出免疫应答,从而导致HBV慢性持续感染。上述研究表明,肝实质细胞在抵抗和清除病毒抗原中也发挥着重要作和。它可以通过干扰素受体与信号传递系统,激发干扰素反应基因,启动多种抗病毒免疫蛋白的合成,抑制HBeAg**。故设法提高与激活肝细胞功能,促进肝细胞再生,以增强抗病毒与抑制病毒**非常重要。许多中药如黄芪、甘草、白花蛇草、水牛角、北豆根、云芝、青蒿、猪苓、黄芩等。在抑制病毒蛋白表达,护肝抗炎,增强肝细胞功能与吞噬功能的作用等方面均有明显作用,并可用于抑制因免疫反应过激而诱发肝脏炎症的治疗。
六、临床经验推介
笔者认为,在慢性乙肝免疫耐受阶段,中医辨证属脾肾阳虚或肝肾气虚为证型者较多见,机体免疫功能相对较弱,各项免疫指标相应较低,符合“久病及肾”及“正气不足、无力抗邪”的辩证理论。正气亏虚泛指脾肾精亏,精亏血亦虚,精血同源即为肝肾同源,肾亏肝亦虚,肝血亏虚,藏血不足,机体疲乏无力,体能下降,抗病能力减弱或不强,免疫功能相应低下,肝脏细胞吞噬功能即非特异性免疫应答不足,不能抵抗病毒抗原的入侵,久而久之,形成机体免疫耐受状态,发展为慢性乙肝病毒携带者,大都是母婴垂直传播感染,且现大都处于青少年时期。长期持续的病毒感染及经久携带,给其精神心理、家庭经济生活,未来事业等方面均带来一定的负面影响。故适时给予相应的中医药抗病毒免疫调控治疗,开展相应的病因病机的个体化研究,切实提高临床疗效,可能为中医药研究的一个重要环节。
运用经典名方“补阳还五汤”加味治疗ASC
经典名方“补阳还五汤”源自《温病条辩》,该方有黄芪、归尾、赤马、地龙、桃仁、川芎、红花七味药组成,是治疗中风后遗症之要方,有通络散结、活血化瘀之功效。近些年来,我常以此方加人参、附子、肉桂、仙茅、仙灵脾、补肾脂、鹿角霜、白花蛇舌草、皂角刺等,临证加减治疗慢性乙肝病毒感染者,颇收良效。
HBV感染发病机制表明,导致HBV持续感染的原因既有免疫耐受,也有免疫抑制。免疫耐受机制如上所述,而免疫抑制的形成主要为一是病毒抑制抗原的递呈过程,导致免疫应答功能低下;二是HBV基因或表达产物导致特异性免疫抑制。目前,已有大量研究证实,许多中药的有效成分单体及中药复方制剂对机体的免疫状态,有双向免疫调节作用,如中药黄芪、冬虫夏草、西洋参、云芝、甘草等。研究证明,黄芪、冬虫夏草、云芝、猪苓等所含多糖成份,既有提高抗病毒非特异性免疫细胞NKT细胞活性,对抗体免疫功能有强大促进作用,还导致促进抗原病毒特异性细胞T淋巴细胞的生成与转换,激发机体产生多种免疫和抗炎性反应有关的生物活性因子,诱导干扰素产生的作用。中药白花蛇舌草、青蒿、皂角刺、甘草等所含的黄酮类化谷物,均有抑杀病毒的作用,对机体非特异性免疫有增强作用,而对T、B淋巴细胞介导的特异性免疫的过程应答则为抑制作用,并对免疫过激过强而诱发的肝脏炎症有显著抑制作用和抗肝损伤作用。
慢性乙肝的辩证治疗要重视抗病毒、护肝和调节免疫3个环节。HBV感染是病因,机体免疫功能紊乱是其发病机制,肝脏炎症坏死是发病关键。因此,临床上以扶正温阳、健脾补肾中药以增强机体免疫,打破HBV感染免疫耐受,启动免疫应答机制,以发挥免疫清除病毒的作用是重中之重;而调节免疫功能治疗既要注重机体免疫功能的低下,又要考虑因细胞免疫的特异性应答过激而诱发肝脏炎症,减轻肝细胞炎性损伤,故双向免疫调节是今后相当长时期内肝病临床研究领域中的一个重要课题。
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