“每一天学一点”——（47）双硫仑样反应的药物

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   “每一天学一点”——（47）双硫仑样反应的药物主讲人:刘方龙主任
讲课地点:外科医护办公室
参加人员:外科所有医护人员
讲课主题:双硫仑样反应的药物和处理
“每一天学一点”——（47）双硫仑样反应的药物

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双硫仑样反应又称戒酒硫样反应，是由于应用药物(头孢类)后饮用含有酒精的饮品(或接触酒精)导致的体内“乙醛蓄积”的中毒反应。
戒酒硫的通用名为双硫仑(disulfiram)，又称双硫醛，作为戒酒药已收入美国、日本等国药典。
双流伦的作用机制:在于乙醇进入体内后，先在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，乙醛再经醛糖氧化还原酶(也有文献称乙醛脱氢酶或乙醛去氢酶)作用转化为乙酸，乙酸进入枸椽酸循环，最后转变为水和二氧化碳排出。而双硫仑可抑制醛糖氧化还原酶，使乙醛不能氧化为乙酸，致使体内乙醛浓度升高，产生不适。服用双硫仑以后的一定时间内饮酒，会发生面部潮红、发热、头痛、恶心、呕吐、口中有大蒜样气味等反应甚至休克，严重者可致呼吸抑制、心肌梗塞、急性心衰、惊厥及死亡。此即戒酒硫(样)反应，也称双硫仑(样)反应、双硫仑—酒精反应或双硫醒(样)反应。
应用双硫仑是期望建立饮酒者对酒产生厌恶的条件反射。由于双硫仑从体内排出缓慢，所以服药期间甚至在停药后1wk,2wk内饮用含有酒精的饮料也可出现戒酒硫样反应。因此，双硫仑只适用于有强烈戒酒愿望的自觉戒酒者。
双硫仑样反应的临床症状:
用药期间饮酒(或接触酒精)，表现为胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心律增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、甚至发生过敏性休克，血压下降至60,70/30,40mmHg，并伴有意识丧失。容易误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭等。另外双硫仑样反应严重程度与应用药物的剂量、饮酒量呈正比。饮用白酒较啤酒、含酒精饮料等反应重，用药期间饮酒较停药后饮酒反应重。
引起双硫仑样反应的药物
引起双硫仑样反应的药物有头孢类和咪唑衍生物，如头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢噻肟等;另外甲硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列苯脲、苯乙双胍等均可引起双硫仑样反应。
有关资料显示，应用头孢菌素类抗菌药物(尤其是头孢哌酮)期间接触酒精或停药后一段时间内饮酒，可引起戒酒硫样反应。
头孢哌酮与戒酒硫样反应
患者在应用头孢哌酮期间饮酒或停药后7d内饮酒(包括白酒、啤酒、含酒精的饮料及糖果)，口服或静脉应用含乙醇的药品，或用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温，均可产生戒酒硫样反应，症状出现于接触酒精后5min,40min。患者可出现面部潮红，诉头痛、眩晕、心慌、气促、呼吸困难、烦躁不安、恶心、呕吐及心前区疼痛(心绞痛)，或发生急性肝损伤，查体时可有血压下降、心律加速(可达120次/min)及心电图正常或部分改变(如ST—T改变)。轻者可自行缓解，较重者需吸氧及对症治疗。心绞痛患者需改善冠脉循环，血压下降者可应用升压药，数小时内可缓解。
因此，应用头孢哌酮(先锋必、达诺欣、赛福必)、头孢哌酮舒巴坦(舒普深、铃兰欣、瑞普欣)的患者在用药期间及停药后7d(也有人提议为安全起见以10d为宜)内不应饮酒，应用含乙醇的药品(包括当患者需要鼻饲或输注营养液时，流质或营养液中应避免含酒精成分)，或用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温，尤其老年人、心血管疾病患者更应注意。
其它头孢菌素类抗菌药物与戒酒硫样反应
文献报道，有患者在应用头孢唑啉(先锋霉素V)期间用酒精棉球消毒换药后也发生了戒酒硫样反应。还有资料记载，头孢孟多、头孢美唑(先锋美他醇)、头孢甲肟(倍司特克)、拉氧头孢(噻吗灵)、头孢替安(泛司搏林)、头孢尼西等在应用期间患者饮酒也可引起戒酒硫样反应，但国内文献中未见报道。这些头孢菌素类抗菌药物在化学结构上共同的特点是在其母核7 - 氨基头孢烷酸(7-ACA)环的3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)取代基，其与辅酶?竞争乙醛脱氢酶的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，从而引起戒酒硫样反应。动物实验中，是否发生血中乙醛浓度升高或乙醛脱氢酶活性下降，完全取决于用药时间和用药期间肝功能状况，如果用药量大，用药时间长，则戒酒硫样反应时间长;出现心前区疼痛伴心电图ST-T改变是由于甲硫四氮唑取代基引起交感神经兴奋性增高，造成心律加快、心肌耗氧量增加，使心肌舒张期缩短，冠状动脉灌注压降低，导致灌流量减少所致。
头孢曲松(得治、安塞隆、丽珠芬、罗氏芬、菌得治)曾被认为同头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟一样，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起戒酒硫样反应。但新的资料记载，应用该药期间饮酒或合用含酒精的药物时也可引起戒酒硫样反应。
其它抗菌药物与戒酒硫样反应
除上述头孢菌素类抗菌药物外，应用甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮期间饮酒也可抑制酒精代谢，引起戒酒硫样反应，同样也应引起注意。
综上所述，有10种左右的抗菌药物在应用(静脉或口服给药)中可抑制酒精代谢，引起乙醛蓄积中毒，产生戒酒硫样反应。但除头孢哌酮、头孢唑啉、甲硝唑和呋喃唑酮外，对其它抗菌药物在应用中引起戒酒硫样反应的报道少见，并少有在专著或药品使用说明书中记载。医护人员有必要对应用抗菌药物过程中的戒酒硫样反应有足够的认识和重视，应提醒患者在应用这些抗菌药物的过程中或停药后7d内不得饮酒，不得应用含乙醇的药品(包括当患者需要鼻饲或输注营养液时，流质或营养液中也应避免含酒精成分)，或用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温，尤其是老年人和心血管疾病患者。
药物治疗:
建立静脉通道，给予静脉滴注5%--10%葡萄糖500ml---1000ml，加入维生素C2g---4g，维生素B6   
0.2g---0.4g，**5---10mg，可加速乙醇氧化。静脉注射和滴注纳洛酮0.4mg——0.8mg,可拮抗乙醇作用。H2受体阻滞剂、抗组胺药物可改善症状。
对症处理
有胸闷、心绞痛者应该用硝酸脂类药物，休克应补充液体或者用多巴胺等升压药物，活血化瘀药物作用，呕吐者可用胃复安，如果有严重并发症时应给予积极有效的抢救，以防双硫仑样反应造成更为严重的后果。


临床护理
对双硫仑样反应及过敏性休克患者应采取以下护理措施:
(1)卧床休息，休克者采取“V”型**。
(2)保持呼吸道通畅，给予氧气吸入4,6L/min，改善组织缺氧。
(3)建立静脉通道，遵医嘱给予**5,10mg加入葡萄糖液中静滴或静推，补液及利尿，并根据病情给予血管活性药物治疗。
(4)对症处理。如恶心、呕吐者可给予胃复安10mg肌注;如嗜睡、意识不清可以给予纳洛酮对抗治疗。
(5)床旁备齐急救器械及药品，如除颤仪、吸痰器、气管切开及静脉切开包、呼吸**、利尿剂等其他抢救药品。
(6)密切观察患者神志、体温、脉搏、呼吸、心律、心律、血压、尿量及其他临床变化，并做好病情动态的护理记录。
敬告:医护人员应提醒病人及其家属，应用头孢类和咪唑衍生物做治疗时、且停药7日内，禁止饮酒(以及含有酒精的饮品)。

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