【全科医生课堂】第163节 综述：小肝癌的诊断指导与治疗进展

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【前言】如果说胰腺癌是“癌中之王”，那么，肝癌就是“癌中之癌”。肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，平均患病年龄为44岁。肝癌恶性程度高，发展迅速，若治疗不及时或治疗方案选择不当，平均生存时间为半年。肝癌可分为原发性和继发性两大类。原发性肝癌是指起源于肝脏的上皮或间叶组织的肝脏恶性肿瘤；继发性肝癌是指由身体其他器官的癌症转移到肝脏而形成的肝脏恶性肿瘤。早期肝癌常无特异性症状，随着癌肿逐渐增大，可出现肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦，部分患者可出现上消化出血等症状。在诸多的癌症中，肝癌近几年的发病率可谓是明显攀升。小肝癌是相对于大肝癌而言的。小肝癌又称为亚临床肝癌或早期肝癌，临床上无明显肝癌症状和体征。小肝癌一般指肝细胞癌中单个癌结节最大直径不超过3厘米或两个癌结节直径之和不超过3厘米的肝癌。小肝癌的诊断借鉴神经系统疾病方法也分为定性与定位两个步骤。治疗主要有手术切除、局部治疗、肝移植治疗、中医治疗四种方法。


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一、什么是小肝癌？

      1983年，日本肝癌研究组出版的《原发性肝癌临床和病理研究规范》中，小肝癌的定义是小于2cm的病灶。而中国肝癌病理协作组1983年的标准是：单个癌结节最大直径不超过3cm，多个癌结节数目不超过两个，其最大直径的总和应小于3cm。
      小肝癌在很大程度上反映了肿瘤的早期情况， Shen等用超声显像的方法测定肝细胞生长速度。他们提出如将肿瘤的生长曲线移到肿瘤大小零点上，则肝细胞癌从发生到长至10cm大小需要9.8个月～10.9年。推断一个生长迅速的1cm肝癌长至3cm至少需４4.6个月，因此间隔4～5个月检查一次可以发现3cm以下的肝癌。由此可见，小肝癌是可以根据肿瘤的生物学特性和定期的影像学检查而早期发现的。同时肝硬化病人小肝癌(<5cm)时,据Barbara观察小肝癌在不治疗的情况下的自然病程Kaplan-Meieri 生存率一年为81%, 二年为55.7%, 三年是21%。因此，小肝癌的自然生存的时间较长，给医生提供了一个可供治疗的时期。
——来源：好大夫在线

二、小肝癌的病理特点

　　①小肝癌的分化多与癌灶大小有关。甚小的癌灶75%左右以I级为主，II级少见，组织结构以分化好的梁状型为主。流式细胞技术示66.7%小肝癌细胞主要为二倍体，随肿瘤增大，多倍体和异倍体增多。
②小肝癌具有膨胀性生长和浸润性生长的特点。膨胀性生长为主的癌灶呈球形，边界清楚，约60%有包膜;浸润性生长为主的癌灶边界常不规则，无包膜形成，癌周有炎性浸润。
③小肝癌极少伴有卫星结节(3%)。
④约30的小肝癌镜下见血管内癌栓。个别小肝癌伴远处转移。
⑤小肝癌癌周多有肝病背影，其中80%合并肝硬化，75有慢性肝炎。
——来源：360百科

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三、小肝癌鉴别诊断

诊断小肝癌时注意与以下疾病鉴别：

1、与肝硬化再生结节鉴别肝硬化再生结节常数目较多。在肝内弥漫分布，内回声均匀。此外。短期内复查，动态观察有助于两者的鉴别诊断，肝癌生长速度快，而肝硬化再生结节变化较小，必要时可行超声引导下穿刺活检，以明确诊断。

2、与小血管瘤鉴别小血管瘤多为高回声。内呈网格样改变。界清。边缘见回声增强带，后方回声增强明显，多数无血流显示，少数有斑点状血流，较少检测出动脉型血流。

3、与局灶性结节性增生鉴别局灶性结节性增生可见中央高回声的纤维瘢痕向外周呈放射状延伸，多普勒有时可观察到特征性的放射状血流信号。鉴别有困难时，可行超声引导下穿刺活检，局灶性结节性增生是由正常肝细胞、胆管、增生的纤维组织及炎性细胞组成，超声造影典型表现呈离心性增强。

4、与小肝腺瘤鉴别小肝腺瘤多见于育龄女性，多有口服避孕药病史。超声表现为均匀低回声或稍高回声。界清，周边可见稍高回声环绕。内多无血流信号显示。超声造影典型表现为向心性的增强。

——来源：家庭医生在线
四、如何诊断小肝癌？
（一）如何更早期的发现小肝癌呢？
应注意肝癌的高危人群，肝癌高危人群是指在40岁以上，有5年以上的肝炎病史或乙型肝炎病毒抗原标记物阳性者，有5到8年以上的酗酒史，并有慢性肝病临床表现已及已经确诊的肝硬化患者。这一人群应每半年进行一次血清甲胎蛋白（AFP）的检测，发现AFP升高但低于200微克/升时，应经常复查，进行动态观察直至排除或明确诊断。有条件的患者最好同步检查B超与甲胎蛋白。通过一些检测及检查手段可以监测或者诊断小肝癌，可行的方法有以下4个：

1、对于HBV（乙肝病毒）或HCV（丙肝病毒）血清学指标阳性、有肝硬化或慢性肝炎史、年龄在35岁以上的男性可视为高危人群，对其定期监测是发现早期小肝癌的主要途径。

2、 AFP（甲胎蛋白）和B超是目前小肝癌筛查的最敏感、方便且经济的监测手段。

3、 对AFP低浓度阳性者可辅以AFP异质体检测，即对其他肝癌标志物的检测，利于早期肝癌的定性诊断。

4、 超声、CT和磁共振成像等影像学技术的发展，使诊断1cm以下的小肝癌不再困难。新型造影剂进一步提高了超声和MRI（磁共振成像）的敏感性，超声造影有助于评价肝癌的血管分布和血供情况。组织特异性MRI增强剂（如超顺磁性氧化铁）也可进一步提高小肝癌的检出率。此外，三维成像技术的发展为诊断小肝癌也提供了新的手段。
——家庭医生在线
（二）小肝癌的诊断具体有以下几步：
　　1.定性诊断——先判断其是否是小肝癌
　　1.1进行HBV(乙肝病毒)或HCV(丙肝病毒)的检查吗，若该项目呈阳性，则应该考虑是否有小肝癌。
　　1.2AFP(甲胎蛋白)的检查，出现持续一个月以上的>500ng/ml时，并排除其他的疾病时，则可能是出现了亚临床肝癌。
　　1.3当AFP(甲胎蛋白)的检查中AFP《20ng/ml时，则应采取以下检查加以辅助超声和肿瘤标记。
　　2.定位诊断——在判断是小肝癌后，定好其位置，能便于更好的切除和治疗
　　2.1超声，可检查出1.5-2cm以上的肿瘤
　　2.2腹腔或肝的动脉造影，可辨别出1-2cm甚至是0.5cm的肿瘤，但对有肝肾功能损害和碘过敏的患者禁忌。
    2.3其他还有CT、核磁共振等
　　上述就是诊断小肝癌的手段，那在诊断出后，接下来就是治疗了，主要分为两种情况来针对治疗——肝功能代偿性的应该才去手术切除，而且要力争彻底切除；而对于肝功能失偿性的则应保守治疗，用小剂量的化疗，中药或是中西结合的治疗。
　　无论选用那种治疗的方式，都必须在诊断后方可进行。
——来源：39健康网

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五、小肝癌治疗
临床上如何合理、正确选择小肝癌的治疗方法仍存在较多争论，还需要更多的临床研究与探索来提供选择依据。现就这一问题浅谈自己的观点，仅供参考。
1.根治性治疗方法
1. 1手术切除
手术切除仍是小肝癌的首选治疗手段，是患者获得长期生存的重要途径。复旦大学肝癌研究所1 068例小肝癌手术切除后的5年生存率为62.7%，10年生存率为46.3%。目前认为，肝功能Child-Pugh A 级、不伴有严重的门静脉高压、肝储备功能良好是最佳的小肝癌肝切除适应证；肝功能Child-Pugh B 级的小肝癌可供选择，但需要做好充分的术前准备，尽可能地改善肝脏功能使其达到Child-PughA级；肝功能Child-Pugh C 级是肝切除的禁忌证。根据肝癌早期微转移灶与主体肿瘤位于同一肝段的机理，以肝段为本的解剖性肝切除更为合理，理论上解剖性肝切除能将肿瘤及肝内播散的微转移同时切除，减少术后复发，还可降低因术中操作挤压肿瘤可能造成的癌细胞脱落及肝内播散与远处转移。非解剖性肝切除与解剖性肝切除相比，虽然近期疗效、病死率等无统计学意义，但其远期疗效、长期生存率和无瘤生存率仍逊于解剖性肝切除。由于我国肝癌患者约85%伴有肝炎后肝硬化，因此，术前应根据肿瘤大小、位置、肝功能贮备以及患者全身状况进行综合评价，以决定是否选择解剖性肝切除。对肝储备功能良好的患者，应首选解剖性切除；对肝储备功能较差的患者，则应行非解剖性的局部切除，以免术后发生肝功能衰竭。
小肝癌的手术切除还包涵“不能切除肝癌的缩小后切除”的概念。对于部分不能切除的大肝癌，通过肝动脉结扎、介入、冷冻等疗法，将肝癌由大变小、变不可切为可切。研究表明，不论从何种途径获得的小肝癌，如能获得手术切除，预后均较好。
腹腔镜肝切除术自1991年首次报道以来, 其应用范围逐步拓展。与传统开腹手术相比，腹腔镜手术具有创伤小、痛苦少、康复快、切口美容的优点。腹腔镜肝切除的关键是严格选择适应证，牢记“微创与安全性”。肿瘤的位置及其与肝脏重要血管、胆管系统的解剖关系较肿瘤的直径更为重要，位于肝脏周边区域的小肝癌是腹腔镜肝切除的良好适应证。总体而言，腹腔镜肝切除术仍处于起步阶段，不能完全替代传统的开腹手术，主要原因是肝脏血运丰富，腹腔镜下大出血的控制存在一定困难，术中一旦撕裂肝主要静脉尚有空气栓塞之虑；其次是腹腔镜手术术者无法直接触摸肝脏，较难准确估计肝脏切缘，对能否达到根治的要求存有顾虑。

1.2肝移植
肝移植是合并严重肝硬化或肝功能严重失代偿的小肝癌患者的最佳适应证。小肝癌肝移植治疗较行根治性肝切除术后的5年生存率高或相近，但肝移植后在无瘤生存及生存质量方面优于肝切除术。与手术切除相比，肝移植不仅去除肿瘤，同时也切除了硬化的肝脏，从而消灭了肿瘤生长的土壤，解决了肝癌多中心起源的问题。但由于供肝的短缺及昂贵的费用，目前肝移植仅对部分不适合手术切除的小肝癌较为合适。1996 年，Mazzaferro提出：肝癌单个肿瘤直径≤5cm 或肿瘤不超过3 个，最大肿瘤直径≤3cm，伴有严重肝硬化、无血管侵犯、无肝外转移的小肝癌，是肝癌肝移植的最佳选择，即著名的“米兰标准”。结合我国具体国情，我国学者谨慎地扩大了米兰标准的适应证，“复旦标准”、“杭州标准”、“成都标准”等的推出均使肝癌患者有一定程度获益。***肝移植的出现缓解了供肝短缺，使部分肝癌患者能及时获得供肝，对小肝癌的肝移植具有特殊意义。对小肝癌的决策分析也提示只要器官等待时间不超过6～10个月，肝移植能明显提高存活率。供肝等待期对小肝癌采用射频消融或肝动脉栓塞化疗（TACE）可抑制肿瘤进展，为后续的肝移植治疗提供机会。
1.3  射频消融（RFA）与微波消融（MWA）
自从1993 年Rossi 第一次使用射频消融( RFA) 治疗肝癌以来, RFA 的应用逐渐普及。目前，RFA已被认为是小肝癌继手术切除和肝移植后的根治性治疗手段之一。综合国内外的大宗病例报道以及多个肝癌射频消融指南包括我国卫计委制定的《原发性肝癌诊疗规范，2011版》均以小肝癌尤其是直径小于3cm的小肝癌作为射频消融治疗的主要适应症。Livraghi 等开展的一项多中心前瞻性临床研究证实：RFA 治疗可切除小肝癌的5 年生存率达到68.5%，与手术切除相近；而术后并发症只有1.8%，明显低于手术切除组。因此认为RFA 可代替手术切除治疗直径≤2.0 cm 的小肝癌。国内陈敏山等报道的一项RCT研究结果也表明，手术切除组和RFA组的3年生存率差异无显著性。相比手术切除，RFA有以下优点：①创伤小，反应轻，住院时间、并发症发生率和死亡率都较手术切除明显降低；②安全性高，国外报道总结2320 例患者RFA 治疗后的并发症发生情况，严重并发症发生率为2.2%,轻微并发症发生率仅为4.7%；③可反复多次治疗，对多发性和复发性小肝癌有其优势。
但Hasegawa 等报道，手术切除与RFA 分别治疗2857 例与3022 例小肝癌，结果提示两组2 年存活率相近，但手术切除组复发率显著低于RFA组。国内一项RCT对比手术切除与RFA治疗小肝癌效果，结果两组3 年存活率差异无统计学意义，但手术切除组3 年无瘤存活率高于RFA组，肿瘤局部复发率低于RFA组。这一结论在相关的Meta分析中亦得到证实。这可能是因为RFA主要是针对影像学上可见的病灶进行治疗，从而导致残留微小病灶或忽略掉一些卫星灶，而外科手术切除能彻底切除肿瘤病灶的同时清除沿肿瘤门静脉属支转移的微小癌灶。同时，RFA存在消融不彻底、局部复发率高和术后影像学评估不确切等问题。
MWA是另一种热消融技术。回顾性分析和RCT研究均表明，MWA 与RFA 治疗小肝癌在局部疗效、并发症发生率以及远期存活率等方面均无明显差异。
在临床上，是选择手术切除还是RFA或MWA应该根据患者的肝功能和体质，肿瘤的大小、数目、位置等全面衡量，尤其对于肿瘤直径≤3cm的右肝中心区域的小肝癌，RFA 或MWA则可替代手术切除。经皮行RFA或MWA是最为微创的途径，但对于肝脏储备功能欠佳，而肿瘤位于肝脏表面的小肝癌，则可在腹腔镜下进行RFA或MWA治疗，仅少数特殊部位的小肝癌需要开腹行RFA或MWA治疗。
2.     姑息性局部治疗方法
2.1 瘤内无水酒精注射（PEI）
PEI是最早应用的局部消融技术。研究表明PEI治疗小肝癌的1 年、2 年、3 年生存率分别为98.10%、82.04%和53.00%，接近手术切除效果。PEI治疗小肝癌具有并发症少、操作简单、费用低廉的优点。最近，为克服传统PEI 酒精在瘤内难以均匀弥散及需反复多次治疗的缺点，经改进的“多极酒精注射针”内含可伸缩子针，子针完全打开始直径可达5cm，有利于酒精在瘤内均匀分布。中山大学附属第一医院采用此项技术，小肝癌完全消融率可达95%。该方法尤其适用于因经济原因而拒绝采用根治性治疗手段的小肝癌病人。
2.2经导管动脉化疗栓塞（TACE ）
TACE，对于无法手术切除的小肝癌患者可作为一种选择且已广泛应用于临床。然而RCT研究证明，常规TACE 并不能延长患者存活率，可能因其疗效受肿瘤动脉血供的制约，难以完全杀死癌细胞。“超选择插管、阶段栓塞”的方法能使肿瘤病灶内充满碘油，完全阻断肝动脉供血，又能使碘油渗入肿瘤周边门静脉小分支，阻断肿瘤周边的门静脉供血，达到肝动脉与门静脉双重栓塞的目的；同时,可使非肿瘤组织受到保护。
2.3高强度聚焦超声 (HIFU)与三维适形放疗(3DCRT)
HIFU主要是利用超声聚焦点区域内的高能量产生高热效应和空化效应,使靶区(即治疗区)的肿瘤组织出现凝固性坏死。三维适形放疗(3DCRT) 则是利用立体定向技术对靶区（小肝癌）精确定位, 按照三维治疗计划制定射野的数目、角度,通过多个非共面的弧形照射野对肿瘤进行聚焦照射,以提高肿瘤靶区的照射剂量, 而肿瘤边缘区剂量则呈梯度锐减，从而降低周围正常肝组织的损伤, 提高肿瘤局部控制率。但两者均属于姑息性治疗手段，影响疗效的主客、客观因素较多，因此笔者认为仅在极少数不适合或拒绝其他根治性治疗手段的小肝癌病人可考虑选用。
2.4冷冻治疗
目前较多采用的是氩氦靶向肿瘤冷冻消融技术, 采用氩气靶向制冷, 将癌组织快速冷至－160℃以下，再通过氦气靶向复温至20～40℃, 可直接引起癌细胞脱水和破裂；或破坏肿瘤小血管而致缺血、缺氧，导致癌细胞死亡。由于其在小肝癌的临床应用方面远没有RFA或MWA普遍，故尚有待更多的经验积累方能对其作出合理评价。
3.联合序贯治疗
肝癌的规范化治疗原则之一就是联合治疗，多种治疗方式的综合运用有助于提高疗效。
近年有学者联合应用RFA 与PEI 治疗小肝癌，联合组在肿瘤完全消融率、局部复发率、复发时间、术后生存率等方面均优于单纯RFA组。增效的原因主要为：RFA 可以加热注入的无水乙醇，提高无水乙醇的治疗作用；PEI 使小血管栓塞，减少了血流引起的热流失效应；无水乙醇可以弥散到RFA 的漏空部位，还可以弥散到RFA 消融范围的外周，从而达到一个更为有效的安全边界。
RFA与阶段性动脉栓塞化疗联合应用也有较多报道，联合使用组疗效增加。增效原因可能为单独RFA，肝癌周围丰富的血流带走了部分热量，减少了消融的范围，而肝动脉化疗栓塞致使血流减少, 故可以增加肿瘤的消融范围。
TACE 联合PEI 治疗亦有报道。TACE栓塞了肿瘤的肝动脉血供后, 肿瘤部分坏死，肿瘤的血供明显减少，实质疏松，间隔破坏，有利于无水乙醇在肿瘤内的弥散，减少了无水乙醇的冲刷和分流。
4.全身治疗
肝癌是全身性疾病，因此小肝癌病人术后需要根据病人肝炎病毒感染的具体情况，及时予以抗病毒治疗，此外中药治疗、生物免疫治疗等作为辅助性治疗手段对提高患者免疫力，改善相关症状，提高生存质量，延缓肿瘤复发均有一定助益。至于分子靶向治疗如索拉非尼是目前唯一证明有效的治疗肝癌的多靶点分子靶向药物，其主要适应症是中晚期肝癌。小肝癌并不等于早期肝癌，对存在血管浸润或脉管内癌栓的小肝癌病人术后可以考虑应用，但尚需更多的研究与探讨。

总之，小肝癌治疗方法的选择是一个科学、辩证的临床决策过程，需要根据患者的一般情况与肝脏储备功能，肿瘤的大小、数目、位置，本单位的技术力量以及病人的意愿等进行全面考虑，为其制定最佳的个体化治疗方案。
——来源：好大夫在线 发表者 中国医科大学附属盛京医院 戴朝六

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小肝癌的中医药治疗

　　小肝癌通常合并有肝硬化，实施手术会引起肝功能的损伤，肝功能的严重衰竭。另外，由于小肝癌的癌肿位置问题，存在不能实施手术的情况，如肝肿瘤位置有时位于肝门部附近，手术危险性较大。还有身体不能承受开胸手术者，如年老体弱者，一般采取中药保守治疗，良好的中药亦可达到延长生存期，减轻痛苦的作用。中药也使用于其他治疗的全程，如在小肝癌手术后配合治疗小肝癌的中药，在提高患者身体机能的同时抗击癌细胞，防止复发转移。在化疗过程中使用保护肝脏等。
——39健康网社区
【评】在我国现阶段，放化疗是小肝癌常用的治疗方法，对癌肿有较为直接的杀灭作用，但由于二者同时具有较强的毒副作用，因此临床上现多结合中医药进行治疗，以起到增效减毒的作用。

a****生

上期链接：【全科医生课堂】第162节 述评：癌中之王——胰腺癌的诊断与治疗
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湘**华

肝癌中医来看无非是寒和热罢了，西医没有治愈手段

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