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[其他] 【全科医生课堂】第147节长期使用质子泵抑制剂:AGA 专家综述和最佳实践建议

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发表于 2017-8-13 21:54 | 显示全部楼层 |阅读模式

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【前言】质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)是一类作用于H-K-ATP酶的强效抑酸药,临床药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑。此类药物广泛应用于消化性溃疡、胃食管反流病等与酸相关疾病的治疗。为控制胃食管反流病和卓-艾综合征的临床症状,有些患者需要长期服用PPI维持治疗。随着PPI的广泛和长期应用,人们开始关注此类药物长期使用的安全性。不同种类的 PPI 抑酸强弱有所差异,其药代动力学亦有所不同,临床应用要个体化;长期应用不良反应较多,应避免长期应用,必须长期应用者,注意定期监测不良反应。近日,美国胃肠病学会(AGA)组织专家综述了长期使用质子泵抑制剂(PPIs)的风险和获益,并根据现有已发表研究证据提出了最佳实践推荐建议以指导临床,这节课堂内容予以转载,为临床用药提供参考。


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发表于 2017-8-13 21:56 | 显示全部楼层
长期使用质子泵抑制剂的利弊:AGA 专家综述和最佳实践建议(转帖)
来源:丁香园作者:jiasuli
近日,美国胃肠病学会(AGA)组织专家综述了长期使用质子泵抑制剂(PPIs)的风险和获益,并根据现有已发表研究证据提出了最佳实践推荐建议以指导临床,论文发表在著名的 Gastroenterology 杂志上。
一、长期使用 PPIs 的潜在风险
1. 急性间质性肾炎(AIN)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏疾病(CKD);
2. 痴呆:PPIs 可阻断 V 型 ATP 酶从而增加淀粉样蛋白 Aβ的产生;
3. 骨折:如低胃酸相关的钙或维生素 B12 吸收障碍,胃泌素诱导的甲状旁腺增生和破骨细胞液泡膜质子泵抑制等;
4. 心肌梗塞:PPIs 主要经细胞色素 P450 同工酶 CYP2C19 代谢,后者可启动抗血小板药物氯吡格雷活性,PPIs 可降低氯吡格雷的抗血小板效应;直接阻断血管 一氧化氮合酶以增强血管收缩;
5. 感染:低胃酸可引起胃和近端小肠内细菌过度生长(SIBO),非伤寒沙门菌属或弯曲杆菌属、难辨梭菌感染,肠壁渗透性和细菌移位引起的自发性细菌性腹膜炎肺炎等;
6. 微量营养素缺乏:低胃酸可引起钙、铁、镁、维生素 B12 等微量营养素的吸收障碍;
7. 胃肠恶性肿瘤:PPIs 易致幽门螺杆菌的广泛繁殖和高胃泌素血症。
二、长期使用 PPIs 的获益
专家综述认为,长期使用 PPIs 治疗的疾病主要有胃食管反流病(GERD)、Barrett’s 食管炎和预防非甾体类抗炎药(NSAIDs)引起的溃疡相关出血等。对于复杂的 GERD,PPIs 长期维持治疗可预防食管炎复发和食管狭窄的发生;对于非复杂的 GERD 则没有长期使用 PPIs 的必要,按需用药即可获得满意效果。
对于有症状的 GERD 和 Barrett’s 食管,PPIs 可有效缓解症状,或还可降低 Barrett’s 食管向食管腺癌(EAC)进展的风险。PPIs 可减轻 NSAIDs 的抑制环加氧酶和减少前列腺素、损伤胃肠黏膜的效应,减少溃疡形成和高危患者溃疡相关出血的发生。
三、最佳临床实践推荐建议
1. GERD 和酸相关并发症(如腐蚀性食管炎或消化性狭窄)患者需使用 PPI,以期短期治愈和长期症状控制。
推荐理由:PPIs 对治愈食管炎和 GERD 症状控制是十分有效的,获益或多于 PPI 相关风险。没有证据支持或反对 PPIs 用于黏膜愈合的无症状食管炎患者或 PPIs 疗程超过 12 个月。
2. 非复杂 GERD 短期 PPIs 治疗有效的患者应随之尝试停药或减量。不能减量患者应考虑在长期使用 PPIs 前行动态食管 pH 值或电阻抗监测以区别 GERD 与功能性综合征。该方案主要用于那些多半是不典型症状或缺少 GERD 明显易患体质(如中心性肥胖、巨大裂孔疝)的患者。
推荐理由:短期使用 PPIs 对非复杂 GERD 效果良好。大部分非复杂 GERD 患者短期使用 PPIs 疗效满意,随后 PPIs 能减量到低于日常剂量。不能减量的患者面临终生 PPIs 治疗,可考虑行酸相关疾病筛查。然而,目前并没有高质量证据支持此推荐。
3. Barrett’s 食管和症状性 GERD 患者应长期使用 PPI。
推荐理由:PPIs 可获得明确的症状缓解,可能减缓 Barrett’s 食管进展。该类患者或可获得长期服用 PPIs 的净受益。
4. 无症状 Barrett’s 食管患者应考虑长期使用 PPI。
推荐理由:PPIs 可减缓 Barrett’s 食管进展的证据是低质量的,PPI 不良反应的证据也是低质量的。由于没有高质量的证据支持任何一方,因此该推荐是弱推荐,并应个体化决定。
5. NSAIDs 溃疡相关出血高危患者若继续服用 NSAIDs 应使用 PPI。
推荐理由:PPIs 对合理选择的 NSAIDs 患者溃疡相关出血的预防是十分有效的,该受益可能超过 PPI 相关风险。
6. 长期 PPIs 使用的剂量应周期性再评估以期最低有效 PPI 剂量就可控制病情。
推荐理由:长期 PPI 使用者通常接受了高于控制病情的必需剂量。PPI 减量通常是成功的,因此周期性再评估 PPI 剂量以开具最小必需剂量处方是可行的。
7. 长期 PPI 使用者不应常规使用抗生素预防感染。
推荐理由:没有证据支持或反对 PPIs 长期使用者需要抗生素预防感染。
8. 长期 PPI 使用者不应超过推荐饮食摄入量(RDA)常规增加钙、维生素 B12 或镁的摄入。
推荐理由:没有证据支持或反对长期 PPIs 使用者超过 RDA 使用维生素或补剂。许多成年人几种维生素或矿物质低于 RDA 水平可合理增加摄入达到 RDA 标准,但与使用 PPI 无关。
9. 长期 PPI 使用者不需要常规筛查或检测骨密度、血肌酐、镁或维生素 B12 水平。
推荐理由:没有证据支持或反对专门检测长期使用 PPIs 患者上述指标。这类筛查(如对铁或维生素 B12 缺乏)可以进行但没有被证实的获益。
10. 不应基于潜在的风险去选择特定的 PPI 制剂。
推荐理由:没有有力的证据可根据风险为 PPI 制剂排序。
总之,目前可以减轻长期 PPIs 使用潜在风险的最佳方案仍是严格掌握用药指征,确需用药时最好能减到最小效应剂量。PPIs 使用者和未使用者基线特征的差异给回顾性研究 PPIs 潜在不良反应带来挑战。
尽管目前研究众多,但证据的总体质量是低 - 极低等级的。因此,需要权衡长期使用 PPIs 的利弊,当 PPIs 被合理使用时是利大于弊的,被不合理使用时则适度的风险超过潜在的获益。目前还没有确凿的证据推荐特定的方案用于减轻 PPI 不良反应。
发表于 2017-8-13 22:00 | 显示全部楼层
分分钟搞定:质子泵抑制剂(转帖)
来源:丁香园作者:司空银河
质子泵抑制剂(PPI)是治疗 消化内科常规疾病的常用药物之一。本文旨在帮助大家更深刻地认识 PPI 并规范 PPI 的临床应用。
一、PPI 的作用机制
PPI,即 H+-K+-ATP 酶抑制剂,其抑酸作用强,特异性高,持续时间长。胃酸分泌的最后步骤在胃壁细胞内质子泵驱动细胞内,PPI 阻断了胃酸分泌的最后通道,与以往传统胃酸 抑制 药物相比,作用位点不同并有着不同的特点,即夜间抑酸作用好、起效快,抑酸作用强、时间长、服用方便,能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物**引起的酸分泌。
二、不同的 PPI 种类及用法
目前已有的 PPI 共 5 种,下面以消化性溃疡为例为大家详细介绍各种 PPI 用法:
1.  奥美拉唑:为第 1 个上市的 PPI,1988 年面市。
(1)十二指肠溃疡:20 mg/d,po,通常在 2-4 周可愈合;
(2)胃溃疡:20 mg,qd,po,通常 4-8 周可愈合。
2.  兰索拉唑:1992 年上市,是 第 2 个上市的 PPI。
(1)十二指肠溃疡:15-30 mg,qd,po,连续服用 4-6 周;
(2)胃溃疡:30 mg,qd,po,连续服用 6-8 周。
3. 泮托拉唑:为由德国研制的第 3 种 PPI,于 1995 年上市。
(1)十二指肠溃疡:40 mg,qd,po,连续服用 2-4 周;
(2)胃溃疡:40 mg,qd,po,连续服用 4-8 周;不建议疗程超过 8 周。
4. 雷贝拉唑:1998 年由日本推出的第 4 种 PPI。
(1)十二指肠溃疡:10 mg,qd,po,连续服用 6 周;
(2)胃溃疡:10 mg,qd,po,连续服用 8 周。
5. 埃索美拉唑:是最新的 PPI,2000 年由德国研发并上市。
(1)十二指肠溃疡:20-40 mg,qd,po,连续服用 4-6 周;
(2)胃溃疡:20-40 mg,qd,po,连续服用 6-8 周。
消化性溃疡病的诊治规范建议:PPI 治疗十二指肠溃疡疗程 4 周,胃溃疡疗程 6-8 周,对于 H.pylori 阳性的消化性溃疡患者,应首先根除 H.pylori,继续应用 PPI 至疗程结束。
三、不同种类 PPI 作用强弱
不同的 PPI 在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间等方面到底谁更强?下面为大家逐一介绍。
1. 抑酸强度:已有研究证实,埃索美拉唑抑酸强度明显高于其他种类 PPI,其次为雷贝拉唑,而泮托拉唑、兰索拉唑与奥美拉唑的抑酸强度相似。
2. 起效时间:雷贝拉唑与酶的结合位点最多,因此雷贝拉唑为起效最快的 PPI,可在 5 分钟内起到最大抑酸效果,兰索拉唑次之,奥美拉唑与泮托拉唑再次之。
3. 抑酸持续时间:衡量抑酸持续时间的方法为监测服药后 24 小时内 PH>4 的时间百分比,研究结果显示,口服埃索美拉唑 40 mg 抑酸持续时间长于奥美拉唑 40 mg、兰索拉唑 30 mg、及雷贝拉唑 20 mg。
4. 不同疾病治疗效果:有临床数据显示,在胃食管反流病、NSAIDs 引起的消化性溃疡的治疗方面,埃索美拉唑均优于其他 PPI 制剂,在根除幽门螺杆菌方面,埃索美拉唑优于奥美拉唑。
综上,埃索美拉唑抑酸效果最强,其次为雷贝拉唑,泮托拉唑与兰索拉唑可能优于奥美拉唑。在临床应用中,应根据患者的病情需要个体化应用抑酸药物。
四、PPI 的不良反应及其机制
PPI 的短期应用有较好的耐受性,但长期服用也可能带来诸多风险,下面我们来讲讲不良反应。
1. 骨折:有多项研究显示,长期应用 PPI、增加 PPI 剂量可增加骨折风险。可能机制如下:
(1)PPI 抑制胃酸分泌,使得胃内 PH 升高,钙的吸收 减少;
(2)有学者在体外试验中发现,奥美拉唑对破骨细胞上的空泡型质子泵也有抑制作用,并增加成骨细胞活性,干扰骨组织的吸收 - 重建平衡,使得骨骼脆性增加,在外力作用下更易发生骨折;
(3)胃内 PH 升高可反射性地引起胃泌素分泌增多,而胃泌素与奥美拉唑均可引起甲状旁腺增生及功能亢进,引起低钙高磷,直接引起骨质疏松
2. 感染:PPI 可增加感染风险,主要包括呼吸系统感染、自发性腹膜炎及艰难梭状芽孢杆菌感染。
(1)呼吸系统感染:长疗程应用 PPI 及高剂量 PPI 更易患呼吸系统感染。可能机制如下:PPI 抑制胃酸分泌,胃内 PH 上升,上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统;H+-K+-ATP 酶不仅存位于胃壁细胞内,亦存在于呼吸道,可通过改变呼吸道内腺体分泌液的 PH 值,促使呼吸道内原位细菌过度生长;PPI 可能削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性,导致机体免疫力下降。
(2)自发性腹膜炎:既往研究表明,肝硬化患者应用 PPI 可能增加自发性腹膜炎风险,其可能机制为肝硬化患者肠壁水肿,肠道通透性增高,对细菌的屏蔽作用减弱,细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎,而 PPI 减弱胃肠道屏障功能。然而,近期的多中心大样本前瞻性研究结果显示,肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生与 PPI 无关。
(3)艰难梭状芽孢杆菌感染(CDI):与不使用 PPI 的患者相比,应用 PPI 的患者 CDI 的风险增加 0.6-2 倍,可能机制为 PPI 降低胃粘膜屏障,导致机会致病菌如 CD 繁殖、移位、产生毒素,从而引起腹泻
3. 低镁血症:有研究显示,PPI 的剂量不论高低,均可引起低镁血症,可能机制为长期应用 PPI 可能影响瞬时受体电位 M6 通道的功能,导致小肠中镁的吸收障碍及机体总的镁储备进行性减少,最终耗竭。长期应用 PPI 的患者应定期检测血镁浓度。
4. 缺铁性贫血和维生素 B12 缺乏:有报道称,长期应用 PPI 可能导致缺铁性贫血和维生素 B12 缺乏,其机制为胃内酸性环境是铁和维生素 B12 吸收的重要条件,长期抑酸可能导致铁和维生素 B12 的吸收障碍。
5. 胃底腺息肉:有研究显示,应用 PPI 达 1 年以上的患者,胃底腺息肉的发生风险是不用 PPI 患者的 4 倍,停用 PPI 后可退化、消失。
6. 急性间质性肾炎:1992 年首次报道奥美拉唑引起急性间质性肾炎,随后陆续有其他 PPI 引起急性间质性肾炎的报道。PPI 所致的急性间质性肾炎是一种罕见而严重的药物不良事件,PPI 其致病机制尚不清楚,多数学者认为与免疫有关。药物及其代谢产物可作为半抗原,与肾小管基底膜正常成分结合形成一种完全抗原,或沉积在肾间质内作为一种触发抗原,直接对抗该抗原而诱导免疫反应。
7. 骨骼肌与心肌不良反应:有研究证实,PPI 与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系,此外,有研究显示,泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性,从而抑制心肌收缩。
8. 与氯吡格雷联用导致心血管事件风险:有研究显示,氯吡格雷与 PPI 联用增加心血管事件及病死率,其机制为 PPI 属于 CYP2C19 酶抑制剂,而氯吡格雷在肝脏需经 CYP2C19 进行生物转化,因此 PPI 的使用可能会降低氯吡格雷的活性转化和抗血小板效果,增加心血管事件发生的风险以及再次血栓的风险。在各种 PPI 中,雷贝拉唑 85% 经非酶代谢途径代谢,对氯吡格雷的影响最小,其次为泮托拉唑,因其与细胞色素 P450 酶的结合力较弱。
总之,长期应用 PPI 存在多种风险,重在预防,如有可能,应尽量避免长期应用 PPI,如必须长期应用,则应加强对其不良反应的监测,尽量减少不良反应的发生。
五、PPI 在特殊人群中的应用
1. 肾功能不全:无需调整剂量。
2. 肝功能不全:轻中度肝功能不全无需调整剂量,重度肝功能不全需调整剂量,如奥美拉唑及埃索美拉唑每日用量应 <20 mg。
3. 老年人:无需调整剂量。
4. 儿童:奥美拉唑与兰索拉唑可应用于儿童,根据体重,体重 <20 10=""15="" kg="">20 kg 时,奥美拉唑的用量为 20 mg,兰索拉唑的用量为 30 mg,而其他类的 PPI 尚无有关研究报道。
5. 妊娠期及哺乳期妇女:根据药品说明书,各类妊娠药物的安全等级分别为 奥美拉唑(C 级)、兰索拉唑(B 级)、泮托拉唑(B 级)、雷贝拉唑(B 级)及埃索美拉唑(C 级),应根据孕妇具体情况谨慎用药;因所有种类的 PPI 均可分泌入乳汁,哺乳期妇女应慎用 PPI。
总结
不同种类的 PPI 抑酸强弱有所差异,其药代动力学亦有所不同,临床应用要个体化;长期应用不良反应较多,应避免长期应用,必须长期应用者,注意定期监测不良反应;最后注意特殊人群的 PPI 使用。目前,PPI 在消化道疾病中的作用已无可替代,但仍注意应避免滥用以及「敢用不敢停」等现象,只有对 PPI 的方方面面做到「了然于胸」,方能在临床应用时「成竹在胸」。

发表于 2017-8-13 22:02 | 显示全部楼层
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