骨代谢标志物的临床应用

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1、骨钙素

骨钙素（OC）又称骨γ-羟基谷氨酸蛋白（BGP），是目前最特殊的非胶原骨蛋白，其合成受1，25（OH）2D3调节。由于BGP由成骨细胞合成，与碱性磷酸酶（ALP）不同，它具有骨特异性。BGP测定用于监测骨发育、骨代谢，水平高低与血中Ca、ALP和PTH呈正相关；与年龄呈负相关，儿童最高，随年龄增长而渐降低。

血清BGP浓度升高或降低都属异常。BGP水平升高通常存在骨转换加快，如原发性甲状旁腺功能亢进症、佩吉特（Paget）病（即畸形性骨炎）及高转换型骨质疏松症。增高见于骨外伤、骨肿瘤、更年期综合征和卵巢功能早衰、甲状旁腺功能亢进症、肝肾功能受损的尿毒症和肝癌等。

血清BGP浓度降低见于甲状旁腺功能减退症、糖尿病。

2、骨性碱性磷酸酶

骨性碱性磷酸酶（BAP）是ALP的同工酶之一，由成骨细胞分泌，其功能是促进骨基质钙化。肿瘤骨转移，如前列腺癌的成骨细胞化和乳腺癌的溶骨化，可引起BAP升高。在转移性前列腺癌中BAP的升高大大超过具有同等转移性蔓延程度的乳腺癌。BAP浓度升高还见于佝偻病、软骨病、甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、畸形性骨炎、氟骨症、骨质及高转换率的骨质疏松症患者，肝及胆管疾病时总碱性磷酸酶可以升高，但BAP正常。

3、Ⅰ型前胶原羧基端前肽

Ⅰ型前胶原羧基端前肽（PICP）是Ⅰ型前胶原肽链分子羧基端的延伸肽，能反应成骨功能。其浓度增高见于：婴幼儿及青少年、妊娠末期3个月（可升高2倍）、甲状旁腺功能亢进症、转移性骨肿瘤、畸形性骨炎、乙醇性肝炎、肺纤维化。绝经后骨质疏松症患者与年龄匹配的正常对照者血中PICP浓度没有明显差异。

二、骨吸收标志物

1、尿吡啶啉和尿脱氧吡啶啉

骨组织中，交联邻近胶原分子的两种化合物已被明确为吡啶啉（PYD）和脱氧吡啶啉（DPD）。在酶裂解胶原的过程中，这些物质被释放入血液循环，由尿液排出，是骨吸收的生化标志物。尿液中交联物的排泄与骨吸收的组织形态学改变有关。另外，同时测量骨降解和骨形成，比单纯测量骨形成（如测量碱性磷酸酶）对确诊骨疾病的敏感性要高得多。

PYD存在于软骨中，是成熟胶原的主要成分。DPD主要存在于骨质中，牙质中很少，是骨的特异性标志物。尿中PYD和DPD有40%以游离形式存在，60%以肽结合的形式存在，因此尿中PYD和DPD比尿HOP更特异和更灵敏地反应骨吸收和骨转移。

通过测定交联物可反应骨代谢的病理性改变，对骨吸收的增加具有诊断意义。尿中PYD和DPD排量增多见于：儿童、绝经后骨质疏松症、甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、畸形性骨炎、恶性高血钙、转移性骨肿瘤等。老年性骨质疏松症患者增高不明显。

2、耐酒石酸酸性磷酸酶

耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）是酸性磷酸酶（ACP）的同工酶之一，具有抗酒石酸作用。在骨吸收时，破骨细胞产生并分泌TRAP，TRAP随后进入破骨细胞与骨表面之间的间隙，然后部分进入血浆，故TRAP反应破骨细胞的活性和骨吸收的状况。骨吸收增强时，血浆TRAP升高，但易受酶抑制剂的影响。

TRAP在甲状旁腺功能亢进症、畸形性骨炎、恶性高血钙、转移性骨肿瘤、肾小管酸中毒和部分（20%）绝经后骨质疏松患者血中升高；甲状旁腺功能亢进症术后（约1周）迅速降到正常；高转化骨质疏松患者注射降钙素后也下降。

3、羟脯氨酸

在血浆中，羟脯氨酸（HYP）有3种形式存在，即游离态、结合肽和结合蛋白3种。在尿液中，HYP主要以结合短肽形式排出，极少数为游离氨基酸形式。如果饮食摄入HYP不影响结果，尿羟脯氨酸增高提示有代谢性骨病。对骨骼疾病的诊断而言，HYP不如ALP、放射学检查及骨扫描敏感。HYP是估计某些骨骼活动过程和监测疗效的指标。

与尿HYP升高可能有关疾病：肢端肥大症、甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、类风湿性关节炎、糖尿病（部分患者）、多发性骨折、软组织创伤、马方（Marfan）综合征、关节强硬性脊柱炎、银屑病、成骨不全、硬皮病和皮肌炎、浆细胞瘤和骨结核等。

可能出现HYP下降的疾病：甲状腺功能减退症、垂体缺陷引起的矮小症、甲状旁腺功能减退症、佝偻病、慢性消耗性疾病等。

4、羟赖氨酸糖苷

羟赖氨酸糖苷（hyglycosidedroxylysine，HOLG）羟赖氨酸是唯一系胶原组织才含有的氨基酸，与Hyp类似，一旦从胶原中分解出来，就不能再被机体利用来合成胶原。羟赖氨酸在胶原组织中经赖氨酸羟化酶催化形成羟赖氨酸残基，在内质网中经半乳糖糖基转移酶及葡萄糖糖基转移酶形成羟赖氨酰半乳糖苷或半乳糖-葡萄糖苷。当骨组织溶解时，像Hyp一样，赖氨酸糖苷便从尿中排出，它可能是比Hyp更敏感的骨吸收指标，目前仅HPLC方法可检测。

羟赖氨酸糖苷（Ghyi/HOLG）和羟赖氨酸-半乳糖葡萄糖苷（GluGHyl）是胶原降解产物的两种主要形式，是胶原分子中羟赖氨酸翻译后的修饰产物。Ghyl和GluGHyl全部从尿中排泄，不再被肾小管重吸收或肝脏代谢，在血液循环中代谢的程度很低，又不容易受饮食摄入影响，因而成为骨吸收指标，比Hyp灵敏。

临床诊断价值和价值：羟赖氨酸糖苷是Ⅰ型胶原的组成成分，以葡萄糖半乳糖苷羟赖氨酸和半乳糖苷羟赖氨酸两种形式存在，由于葡萄糖半乳糖苷羟赖氨酸也存在于皮肤和补体Clq中，所以半乳糖苷羟赖氨酸更具有特异性。由于其糖基化形式不会产生代谢变化，亦不会被食物成分所影响，故其作为反应骨吸收的指标优于尿羟脯氨酸。

HOLG是反应骨吸收的指标，较HOP更灵敏，升高见于高转化率骨质疏松症。

5、Ⅰ型胶原N末端肽（NTX）

NTX是Ⅰ型胶原交联末端肽，为总的N端交联物，以单克隆抗体辨别人Ⅰ型胶原吡啶啉基上的N端肽。该测定线性范围200-500nmol BCE（即相当于每升纳克分子骨胶原量，nanomoles bone collagen equivalents per liter，简写nmol BCE）。批内、批间变异系数为2.2%和11%，结果均用同时检测的尿肌酐值矫正，即nmol BCE/mmol Cr（简写nmol BCE/mmol）。NTX亦是反应骨转换骨吸收特异性指标。出生时尿中浓度最高，随着年龄增加逐渐下降，生长终止时处于相对恒定状态。绝经后妇女显著高于绝经前，高转换型骨质疏松症明显升高。

6、Ⅰ型胶原C端肽（CTX）

以多克隆抗体对Ⅰ型胶原交联C端肽特殊氨基酸序列反应，ELISA板式法测定尿Ⅰ型胶原分解代谢产物碎片。本法最低检出限50μg/L，批内变异系数<5.7%，批间变异系数<9.4%，与NTX检测相同，亦用尿肌酐值矫正，该指标与PYD、D-Pyd有一定相关。