内脂素参与肿瘤恶性进展的机制

小***m

目前，肥胖已成为一个日益严重的健康问题，肥胖不仅与体内代谢紊乱、高血压、糖尿病、脂代谢紊乱相关，而且与肿瘤的发生、发展及预后息息相关，但具体机制不明。肥胖症患者的皮下及腹部脂肪堆积，脂肪组织除调节能量储存和营养平衡外，还是一个活跃的内分泌器官，可分泌一系列脂肪因子和炎症因子，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)、白细胞介素(interleukin，IL)、脂联素、瘦素、抵抗素和内脂素等。内脂素是脂肪细胞因子家族的新成员，因其具有类胰岛素样作用，而受到人们的重视。内脂素参与多种疾病的发生、发展，与代谢综合征相关性肿瘤(如乳腺癌、结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌等)有关。

内脂素是脂肪细胞因子家族的新成员，是一种由内脏脂肪组织分泌的蛋白质脂肪细胞因子。经血液循环到达各组织器官局部发挥作用。目前的许多研究显示，乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌和前列腺癌等患者的血清内脂素水平高于对照组，与分期晚、肿瘤大、淋巴结转移等不良预后因素相关，影响肿瘤患者的生存。

以下阐述内脂素参与肿瘤恶性进展的机制。

内脂素通过影响Nampt活性参与肿瘤细胞凋亡

内脂素具有Nampt活性，NAD＋是机体的多种生物学过程(包括***细胞内氧化还原反应)中的重要辅酶，NAD＋合成由从头合成途径和补救合成途径两条通路完成。内脂素是补救合成途径的限速酶，通过发挥Nampt活性诱导NAD＋合成，参与肿瘤细胞凋亡。组蛋白脱乙酰化酶沉默信息调节因子1(silent ***rmationregulator 1, SIRT1)的活性依赖NAD＋的浓度。SIRT1具有抑制抑癌基因和DNA损伤修复蛋白功能的作用，与应激反应、细胞代谢、炎症、衰老及肿瘤的发生密切相关。

有研究显示，内脂素作为NAD＋补救合成途径中的关键酶，可通过调节SIRT1活性，抑制肿瘤细胞的凋亡。外源性内脂素可促进前列腺癌细胞NAD＋的生成，并以NAD＋依赖的方式促进前列腺癌细胞的增殖，抑制其凋亡，内脂素可促进下游重要的调节因子SIRT1的生成，参与前列腺癌细胞的增殖和凋亡。

内脂素参与炎症过程影响肿瘤发生发展

内脂素不仅可以通过影响NAD＋合成促进肿瘤细胞增殖、抑制其凋亡，亦可通过一种不依赖Nampt活性的方式参与细胞周期进展与凋亡。有研究显示，内脂素可通过自分泌和(或)旁分泌的方式诱导炎症因子IL－6分泌增加，IL－6进一步激活信号转导和转录激活因子3(signal transducer andactivator of transc**tion 3, STAT3)，IL－6/STAT3又能反过来诱导内脂素生成，形成正反馈，这种相互正性调节与细胞生存和凋亡平衡密切相关。

血清内脂素水平升高与乳腺癌组织STAT3磷酸化表达水平升高有关，内脂素可促进乳腺癌细胞增殖及转移，STAT3抑制剂有拮抗内脂素的作用，内脂素可能是IL－6/Stat3轴诱导生成的基因。此外，内脂素可抑制肝癌细胞增殖，促进炎症因子核因子κB(nuclear factor kappaB，NF－κB)转录及表达。然而，内脂素本身作为脂肪因子，除IL－6外，可能会具有调控多种炎症因子的作用，仍需进一步研究证实。

内脂素参与血管形成促进肿瘤发生发展

内脂素通过影响多种血管形成相关蛋白表达促进血管形成，参与恶性肿瘤细胞的生长和转移。有研究显示，内脂素通过激活内皮细胞的细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellularregulated protein kinases 1/2，ERK1/2)通路，促进新生血管形成，增强人脐静脉内皮细胞(human umbilical veinendothelial cells，HUVEC)的迁移、侵袭和血管的形成，抑制ERK的活化能显著降低内脂素诱导HUVEC的血管形成作用。ERK1/2信号通路的激活还会诱导在血管形成中有重要作用的成纤维细胞生长因子(fibroblast growthfactor，FGF)的表达。此外，内脂素还可通过ERK1/2和p38信号通路**血管平滑肌细胞的增殖。但内脂素参与恶性肿瘤血管形成的机制仍需进一步探讨。

内脂素通过类胰岛素样作用促进肿瘤进展

早在2005年，Fukuhara等研究显示，内脂素具有类胰岛素样作用，注射重组内脂素可降低糖尿病小鼠模型的血糖水平。体外实验显示，内脂素与胰岛素的作用方式类似，可促进脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制肝细胞释放葡萄糖。

内脂素可磷酸化胰岛素受体，激活其下游PI3K/Akt和MPAK/ERK1/2信号通路。内脂素和胰岛素均可与胰岛素受体结合，但二者不形成竞争，提示这两个蛋白的作用位点可能不同。随后，内脂素在各种疾病尤其是代谢综合征相关疾病中的研究越来越多。

体外实验研究显示，内脂素可促进结肠癌细胞迁移及侵袭，通过PI3K/Akt/GSK－3/β－catenin信号通路促进结肠癌细胞上皮间质转化(epithelial－mesenchymal transition，EMT)。我们课题组的研究提示，内脂素可促进子宫内膜癌细胞胰岛素受体和胰岛素受体底物－1磷酸化，提示内脂素具有胰岛素受体酪氨酸磷酸化作用。但是内脂素是直接作用还是间接作用于胰岛素受体，以及内脂素与胰岛素是否具有协同促进作用，尚在进一步研究证实中。

来源：中华肿瘤杂志