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[其他] 【全科医生课堂】116节 血友病治疗前沿及展望

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发表于 2017-3-27 08:53 | 显示全部楼层 |阅读模式

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【前言】血友病是一组遗传性出血性疾病,它是由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致的严重凝血功能障碍。根据缺乏的凝血因子不同可分A、B、C三类。前两者为性连锁隐性遗传,后者为常染色体不完全隐性遗传。早期欧洲,血友病被称做“出血病”,后来又得到了“皇家病”这一颇尊贵的称号。这是由于它曾在欧洲好些国家的皇族中长期流行之故。皇室有完整而精详的家谱,给医学遗传学家留下了珍贵资料。典型的出血症状、凝血机能障碍和凝血因子VIII活性降低,是本病主要诊断依据。治疗方法除局部止血外,需使用血浆和凝血因子VIII浓缩剂。基因治疗尚在研究中,动物试验中已取得初步成功。




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 楼主| 发表于 2017-3-27 08:56 | 显示全部楼层
血友病治疗前沿及展望

来源:医学论坛
作者:胡群 来源: 中国实用儿科杂志 日期:2017-03-06

血友病的治疗开始于19世纪40年代,最初仅为鲜血的直接输注。20世纪50至60年代,新鲜冰冻血浆及冷沉淀相继应用于临床。随后随着技术进步,凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)浓缩制剂陆续出现,该制剂使血友病家庭治疗成为可能, 极大改善了血友病患者的生活质量[1]。但不幸的是, 20世纪70至80年代, 由于血源性替代产品的应用,世界范围内数千例血友病患者感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)[2]。因此,更安全产品的开发迫在眉睫。FⅧ和FⅨ基因重组产品分别在1992年和1997年问世[3]。此后,各种重组凝血因子和血源性产品飞速发展,但这些产品共同缺点是半衰期短(FⅧ 8~12 h, FⅨ 18~24 h), 需要频繁注射。另外, 反复注射可能诱导FⅧ或FⅨ抑制物产生。
        未来十年,血友病治疗最大前景将是长效FⅧ和长效FⅨ上市。新的产品包括长效和长活性凝血因子, 如通过降低自然抗凝活性来增加凝血活性, 而不仅仅是增加凝血因子的使用, 由此减少注射次数, 降低免疫原性。一种方法是通过生物工程技术让产品聚乙二醇(PEG)化或多聚唾液酸(PSA)化, 从而达到延长半衰期的目的[4-9]; 另一种方法是将其融合到另一半衰期长的蛋白上,例如IgG的FC片段或人白蛋白上。这两种融合的方法均延长了溶酶体酶对融合蛋白的降解时间, 使其能够进入再循环[10-13]。长效凝血因子的开发将大大推动血友病初级预防的实施, 因为静脉通道建立困难是目前初级预防的主要障碍之一。此外,基因治疗也在克服了以往的病毒载体安全性问题以后, 成为该领域的热点。本文将目前已进入或完成临床试验的血友病领域新药综述如下。
1 长效FⅧ新药
        1.1 BAX 855 BAX 855是基于Shire公司已上市产品百因止研发的一种长效重组凝血因子Ⅷ(rFⅧ),用于血友病A的治疗。BAX 855利用了PEG技术,旨在延长蛋白在体内的活性持续时间,将成为血友病A患者一种新的治疗选择。
        BAX 855前瞻性Ⅲ期临床试验, 在137例既往治疗过的12岁及以上血友病A患者中进行。患者分为按需治疗组(10~60 U/kg, n=17)和每周2次预防治疗组(40~50 U/kg, n=120)。临床观察表明, 与按需治疗相比, 每周注射 2 次的预防治疗方案, 使平均年出血次数(ABR)降低了95%(1.9次 vs. 41.5次)。此外,BAX 855能够有效治疗出血发作。研究中,无一例患者体内产生针对BAX 855的抗体, 同时也未发生治疗相关的严重副反应。BAX 855的儿科临床试验已完成[14]。
        1.2 BAX 826 BAX 826是运用PSA技术延长FⅧ在体内半衰期, 减少血友病A患者注射次数的一种新的治疗药物。该长效FⅧ有望达到每周注射1次的输注频率。PSA是人体正常组织成分, 可被人体正常降解, 与PEG具有同等的延长蛋白质药物半衰期作用, 但却不具有PEG潜在毒性。另外, PSA还能够降低蛋白质药物的免疫原性和抗原性。
        在小鼠、大鼠和猴体内的研究已经证实BAX826较未经化学修饰的rFⅧ如百因止具有更优的药代动力学特征。例如在猴体内,BAX826的药时曲线下面积(AUC0-tlast)约是百因止的4.8倍,这表明经过PSA的化学修饰增加了药物在体内循环作用的时间,降低了清除率。针对BAX 826的疗效也在血友病A小鼠模型中进行了初步探索。该研究结果同样证明了BAX 826较未经修饰的rFⅧ疗效更加持久[15-16]。
        该药物Ⅰ期临床研究已经进行,该研究计划纳入30例既往经治的重度血友病A患者,分为3个不同剂量组及两次剂量爬坡梯度, 用以探索BAX 826的安全性并获得人体药代动力学参数。
        1.3 BAY 94-9027 BAY 94-9027为拜耳公司研制的B区缺失PEG化重组FⅧ。BAY 94-9027 通过特定位点PEG化(60ku PEG)以延长半衰期。根据Ⅰ期研究结果,BAY 94-9027的半衰期13.7~28.1h, 平均18.7h。在Ⅱ、Ⅲ期研究结果中, 86例患者随机分为5 d注射1次(45~60U/kg)和7 d注射1次(60U/kg) BAY 94-9027 ,年出血次数(ABR)分别为1.9次和3.9次。没有严重药物相关副反应产生, 无FⅧ抑制物产生。总之, 2014年在澳大利亚墨尔本召开的世界血友病联盟(WFH)会议报告临床研究显示,BAY 94-9027能够以更少的注射次数(每5 d或7 d 1次)达到良好的预防出血效果。
        1.4 Eloctate(rFⅧ Fc) 近期,FDA批准了Biogen公司的Eloctate用于治疗成人和儿童的血友病A。该重组药物由FⅧ连接到人类免疫球蛋白G1的Fc域。而Fc域能结合到新生Fc受体上,将免疫球蛋白重回收进入循环而延缓其溶酶体降解,因此,延长了治疗的半衰期。Eloctate每3~5 d注射1次,半衰期明显延长[17]。
        1.5 N8-GP N8-GP是诺和诺德公司在其原有的重组FⅧ产品turoctocog alfa基础上,研制的一种PEG化的长效rFⅧ 制剂。平均半衰期达到原有rFⅧ的1.6倍,平均19.0 h。Ⅲ期临床试验中显示良好的止血效果, 175例既往接受过治疗的血友患者入组进行N8-GP每4 d 1次50 U/kg的预防治疗, 11例患者按需治疗。观察21个月, 中位ABR预防治疗1.3次,而按需治疗30.9次。84%~96%的出血能在1~2次注射后控制。预防治疗的谷浓度为8%[6,18]。
        长效FⅧ的应用的确减少了药物注射次数,延长了凝血因子保护时间,改善了血友病患者的生活质量, 但仍有一些问题有待进一步研究, 如实际应用中血友病患者ABR、 体内FⅧ 半衰期、关节功能的评估、 抑制物发生率和耐受性等。长效FⅧ临床试验表明, 长效FⅧ效果仍有明显个体差异,一个剂量不能适用于所有的血友病患者。预防治疗中仍应个体化, 应考虑到患儿的运动方式、 生长发育情况、 年龄以及慢性关节病变等。各种长效FⅧ产品特点及其在儿童的应用见表1、表2[19]。

2 FⅨ新药
        BAX 326是Shire公司新开发的人重组 FⅨ, 已在<12岁儿童血友病 B的常规预防治疗临床试验中,取得满意疗效。每周1.8次,每次(49.5±4.8)U/kg的注射, 使患儿的年关节出血频率减低到0~2次[20]。此外, 近年来长效FⅨ也有飞速发展, 3个长效FⅨ产品已完成Ⅲ期临床试验并取得良好疗效, 平均半衰期延长了2.4~4.8倍。分别是Biogen公司的rFⅨ FC,Berhing 公司的rFⅨ-FP,以及诺和诺德公司的N9-GP。长效FⅨ疗效见表3[19]。

3 非凝血因子药物
        3.1 ALT-AT3 动物模型中, FⅧ降低和抗凝血酶(AT)缺乏共同存在时, 可以减轻其出血表型。因此, AT抑制可能作为新的治疗方式应用于止血治疗。近期报道, iRNA通过转录后基因剪切抑制肝脏AT合成, 已在活体中成功地释放siRNA。目前, ALT-AT3的多中心Ⅰ期临床试验正在进行[21]。如果成功地应用于临床, 则血友病A或B有望仅需每周甚至每月注射1次即可, 而且, 对抑制物阳性血友病同样有效。
        3.2 ACE910 ACE910是一种人源化双特异性单克隆抗体, 可同时结合FⅨa和FⅩ, 从而模拟FⅧ的辅因子功能。ACE910为IgG抗体, 生物半衰期长(2~3周), 免疫原性低, 且皮下注射给药方便。ACE910的Ⅰ期临床试验在18例血友病A患者中进行, 2/3患者入组时FⅧ抑制物滴度3~111 BU/mL。治疗方案为皮下注射ACE910 0.3 mg/kg,1 mg/kg或3 mg/kg的ACE910,每周1次。结果显示:所有患者耐受性良好;中位随访9.5个月,ABR均下降90%~100%(n=16),抑制物阳性与阴性的ABR相似[22]。
4 血友病基因疗法
        血友病的基因治疗是通过基因转导方法, 将正常的FⅧ、 FⅨ基因导入患者体内, 纠正遗传性基因缺陷, 以持久产生可满足止血需要的正常FⅧ、FⅨ,这种治疗方法将为血友病的治疗带来新希望。基因替代治疗的核心技术是基因转移载体技术,载体可分为病毒载体和非病毒载体。其中非病毒载体的应用已取得重大进展,目前,已经有几项血友病A及B基因治疗方法进入临床试验阶段,如Shire公司的AAV8.FⅨ等已进入临床试验,并观察到用药10个月后FⅨ活性仍保持在10%[23]。但血友病A的基因治疗仍存在一些问题,FⅧ不是AAV的理想基因,因为其体积大、转染效率低,需要多因素的修饰。尽管如此,前期动物实验中也显示出,使用FⅧ浓度为正常值的2倍时,出血时间缩短,但目前尚无人体数据。目前基因治疗尽管已经取得了一定进展,但应用于血友病仍有待于探索。
5 用于抑制物阳性血友病患者新药
        长效PEG化的rFⅦa显示出对FⅩ良好的激活能力。近期发表的PEGLip rFⅦa在抑制物阳性的重型血友病患者中, 与rFⅦa相比, 显示出明显的止血效果, 而没有增加血栓形成的风险。另外, 由于很少与人FⅧ抗体发生交叉反应, 改进了的猪来源的FⅧ也已用于抑制物阳性血友病患者的Ⅱ期临床试验,结果显示, 其能有效控制出血, 并能很好耐受, 但该类产品研究仍在进行中[24-26]。此外, 非凝血因子药物包括抗凝途径抑制剂和凝血因子模拟剂, 也可用于抑制物阳性的患者。

 楼主| 发表于 2017-3-27 09:02 | 显示全部楼层
爱爱医论坛相关链接
1.血友病诊断与治疗中国专家共识( ...
http://bbs.iiyi.com/thread-2485585-1.html
(出处: 爱爱医医学论坛)
2.获得性血友病的诊断与治疗(上)
http://bbs.iiyi.com/thread-3386198-1.html
(出处: 爱爱医医学论坛)
3.获得性血友病的诊断与治疗(下)
http://bbs.iiyi.com/thread-3386197-1.html
(出处: 爱爱医医学论坛)
4.世界血友病日宣传资料(包括视频资料)
http://bbs.iiyi.com/thread-2470701-1.html
(出处: 爱爱医医学论坛)
5.我来讲故事之三  被遗忘的血友病
http://bbs.iiyi.com/thread-2053066-1.html
(出处: 爱爱医医学论坛)
 楼主| 发表于 2017-3-27 09:19 | 显示全部楼层
知识拓展:

玻璃人与血友病

所谓“玻璃人”是指因先天体质的原因,容易频繁受伤,而伤愈后又很容易旧伤复发者。轻微的碰撞,也会造成严重的骨折或出血。脆骨病、瓷娃娃、及血友病等罕见遗传性疾病,都被称为“玻璃人”。
1.玻璃人”脆骨病
成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)又名脆骨症(fragililis ossium)。因具有骨质脆弱易致多发性骨折和骨弯曲畸形、蓝色巩膜和耳聋的特征,故又称为遗传性脆骨三联症(triad of hereditary fragilitas ossium)。该病是一种结缔组织的可遗传疾病,具有家族性,但也有单发病例。主要由于间充质组织发育不全,胶原形成障碍而造成,且由于缺少造骨细胞,骨膜性及骨内性成骨均障碍,致全身骨质疏松而脆性增加,临床上常因轻微外伤而发生骨折,这类儿童也被俗称为“玻璃娃娃”。2.玻璃人”血友病
对于血友病这种罕见病,很多人还不太了解。血友病是一种X性染色体连锁遗传的凝血障碍性疾病。正常人外伤出血后依靠血管、血小板及凝血因子共同作用来止血。凝血因子在人体内多达十余种,其中一种或几种凝血因子数量缺乏就可能导致凝血功能障碍,表现为出血发生后不能正常止血。血友病患者就是因为体内部分或全部缺乏某种凝血因子导致的出血性疾病。
血友病分为血友病A及血友病B两种类型,前者体内缺乏凝血八因子,而后者缺乏的是凝血九因子。大约每5000个新生男性婴儿中就有1例是血友病A患者。但补充体内缺乏的凝血因子,能够有效降低血友病患者的出血频率和致残比率,而长期系统的预防治疗,甚至能够使患者实现零出血的目标。
为了预防血友病,携带者的妊娠胎儿可进行产前基因诊断。相信随着科学技术的进步,医学的飞速发展,优生优育的开展,被称之为玻璃人的血友病或脆骨病不仅能得到良好的救治,也能从根本上降低其出生率。
 楼主| 发表于 2017-3-27 09:21 | 显示全部楼层
本帖最后由 anne医生 于 2017-4-1 09:12 编辑

上期链接:第115节 全科讲座 噬血细胞综合征诊断与处理
http://bbs.iiyi.com/thread-3387624-1.html
下期预告:第117节 全科讲座 传染性湿疹皮炎的诊断与治疗
敬请关注!
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