肛管癌治疗方式的选择

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肛管癌治疗方式的选择



肛管和肛管周围肿瘤在临床上较为少见，在结、直肠肿瘤中所占的比例不足2%。肛管癌的发生率约是**周围癌的3倍，女性多见，而**周围癌在男性患者中更为多见。肛管癌的诊断主要依靠肛管、直肠指检及活检。
肛管癌（** c** cancer）是一种罕见的恶性肿瘤，许多医生对其认识不清，缺乏相关临床经验。近年来，其治疗方式已由外科手术转变为放化疗为主、手术为辅的综合治疗，大多数患者得到有效治疗。现阶段，临床医生应明确肛管癌的概念及治疗原则，依据患者病理类型、临床分期，选择合适的治疗方案，使患者最大获益。
一、肛管癌的解剖学及组织学
根据美国癌症联合会给出的定义，**是指由肛管和肛周共同构成的解剖学区域。肛缘是肛管鳞状上皮黏膜与皮肤交界处，其特征是具有毛囊的角化鳞状上皮。肛周是指从肛缘向外延伸缘5~6cm之间的区域。
肛管的定义：通常分为外科学肛管、组织学肛管和解剖学肛管。外科学肛管的上界位于肛管直肠环的上缘，在齿状线以上1~2cm，下界位于肛管黏膜与肛周皮肤的交界处。组织学肛管是指从肛管上皮移行区开始至肛缘的范围，上皮移行区由齿状线向上延伸，约0.5cm~1.0cm的区域。解剖学肛管是指齿状线和肛缘之间的区域。国内学者对于肛管的定义多数是以组织学肛管为标准。因为外科肛管的范畴包括了直肠远端的腺癌，其治疗应该按照直肠癌的规范进行。本文所述肛管按照组织学肛管的范围定义。
肛管黏膜以齿状线为界分为两个区。上区为肛管移行区，由范围不同的移行上皮和鳞状上皮覆盖，在此区也可以见到内分泌细胞和黑色素细胞。肛管移行区发生的肿瘤病理类型主要是一穴肛缘癌，少数为肛腺癌和恶性黑色素瘤。下区由齿状线延伸向下，直到肛缘，覆以非角化鳞状上皮，此区发生的肿瘤病理类型多为肛管鳞状细胞癌。肛周被覆角化的鳞状上皮，发生的肿瘤病理类型为鳞状细胞癌和基底细胞癌，属皮肤癌范畴，应按照皮肤癌的治疗原则进行治疗。

二、肛管癌的流行病学及病因学
肛管癌是少见肿瘤，通常发生在中年，在下消化道肿瘤中占4%，占**直肠癌的3.9%。女性病例稍多于男性。在肛管肿瘤患者中，75%~80%患者的病理类型是鳞状细胞癌，约15%为腺癌。2010年，美国新发肛管鳞癌约为5260例（ 男性2000例，女性3260例），死亡760例。国内缺乏相关资料。
研究表明，人**瘤病毒（ HPV）及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、吸烟、{BANNED}、免疫抑制是肛管癌的高危因素。其中，HPV感染是肛管癌主要的致病因素。在HPV众多亚型中，HPV-16与肛管癌的关系最为密切。{BANNED}被认为是肛管感染HPV的主要途径。
三、肛管癌的病理学
肛管癌主要病理类型是鳞状细胞癌，其他少数类型包括肛管腺癌、恶性黑色素瘤。肛管腺癌包括直肠型腺癌向下侵犯、肛直肠瘘内腺癌和**腺腺癌。
**部肿瘤转移主要通过淋巴系统转移，少数为血源性播散。淋巴引流取决于肿瘤和齿状线的位置，齿状线以下的肿瘤常转移至腹股沟及股骨淋巴结，齿状线以上肿瘤转移至直肠周、脊椎旁淋巴结。因此，肛管癌的腹股沟淋巴结转移发生率更高。最常见骨盆外转移为肝、肺和骨盆外淋巴结。
四、肛管癌的临床表现和诊断
多数肛管癌患者表现为**处缓慢生长的肿物，约有一半患者伴有疼痛和便血，20%的患者无任何症状。由于这些症状和**部其他良性疾病的症状没有明显差别，因此患者往往忽视上述症状导致延误诊断。此外，约有6%的肛管癌患者并发**良性病变，这也会影响疾病的早期发现。现已明确肛管癌的致癌危险因素，在询问病史过程中应注意是否有HPV、HIV感染史，HPV相关恶性肿瘤史（如宫颈癌、外阴癌等），性传播疾病史，{BANNED}，吸烟，多个**等病史。
肛管癌的体格检查应包括直肠指诊、**镜检、双侧腹股沟触诊。直肠指诊简单易行，可清楚了解肿瘤的位置、大小、活动度及和**括约肌的关系。**镜检操作方便，可直接观察肿瘤，并可同时完成病理活检，明确诊断。腹股沟淋巴结是肛管癌的常见转移部位，这与直肠癌不同，因此双侧腹股沟的触诊是肛管癌不可缺少的查体项目。发现腹股沟淋巴结异常后可行穿刺活检，一旦病理活检确诊有淋巴结转移，肿瘤的分期和预后及治疗方案的制定将发生显著变化。由于12%的肛管癌合并结直肠癌，应该同时行结肠镜检查。此外，有报道提示肿瘤体积与肛管癌预后相关。
五、肛管癌的临床分期
肛管癌的分期采用第7版AJCC，其区域淋巴结定义为直肠周围、髂内血管周围和腹股沟区淋巴结。早期肛管癌淋巴结转移率为10％~20％，局部晚期者则上升至60％。对直径小于2cm的肿瘤，5年存活率为63%~83%，而当肿瘤直径大于5cm时，5年存活率仅有24%~55%。。肛管癌初诊时较少发现远处转移，但10％~17％患者疗后发生远处转移。分期与肛管癌的预后密切相关。RTOG 981 1显示肿瘤体积≥5 cm即T3期以上患者和淋巴结(+)患者OS和DFS更差。


肛管癌的临床分期对制定治疗方案有重要意义。肿瘤病灶的大小对治疗的影响较大，这一点和直肠癌的临床分期有所不同。由于近年来肛管癌的治疗已经由外科治疗转为综合治疗，因此临床分期也从过去单纯依靠病理分级改为依照影像、内镜等方法的临床分期。依照病理类型和临床分期制定恰当的治疗方案才能使患者最大获益。
六、肛管癌的治疗
1、肛管癌的治疗原则：肛管癌中多数病理类型为鳞癌，其目前的治疗方式是以放疗和化疗为主的综合治疗；手术治疗适用于疾病的组织病理活检确诊或者综合治疗效果不佳后的补救措施。单纯放疗仅在有明显化疗禁忌的情况下采用，一般不将化疗单独作为肛管癌的治疗方法。肛管腺癌与低位直肠癌治疗方式相同，肛管恶性黑色素瘤治疗参见恶性黑色素瘤治疗指南。
2、手术治疗：历史上，根治性手术一直被认为是治疗肛管癌的标准方案，这种治疗包括伴或不伴腹股沟淋巴结清扫的腹会阴联合切除术（ APR）。总体5年生存率为30%~70%，手术死亡率2.5%~5%，术后局部复发率18%~45%。自1974年Nigro报道对于肛管鳞癌术前行放化疗的综合治疗方法后，手术已逐渐转变为辅助治疗措施。虽然外科手术不再是肛管癌的主要治疗手段，但目前仍发挥重要作用。①局部手术：肛管癌淋巴结转移与肿瘤的大小及浸润程度有关，直径<2cm的病变很少有淋巴结转移，也很少侵犯**外括约肌。因此，局部切除可适用于局部病灶直径≤2cm，但是仍然有8%~11%的患者会局部复发，术后辅助放化疗仍值得推荐。②根治性手术：根治性手术主要适用于局部复发和放化疗抵抗的肛管癌患者。复发是指治疗结束6个月后出现局部进展。肿瘤对于放化疗反应差，不能缓解，则称为抵抗。复发和抵抗性肛管癌预后较差，即使接受APR术后5年局部控制率仅为30%~77%，5年总存活率仅为24%~69%。③腹股沟淋巴结清扫：肛管癌经联合放化疗后10%~20%的患者出现异时性腹股沟淋巴结转移，多发生于治疗结束后的6个月内。对于这些腹股沟淋巴结转移的患者，放化疗仍然可达到满意疗效。腹股沟淋巴结清扫术创伤大、并发症多，仅选择性地用于放化疗抵抗的转移灶。
总的来说，对于局部复发或进展的肛管癌患者，腹会阴联合切除是主要治疗手段，如果腹股沟淋巴结阳性，应加做腹股沟淋巴结清扫。异时性腹股沟淋巴结转移的患者，应先行放化疗，如果效果不佳，则行腹股淋巴结清扫。对于肝、肺等远处转移灶，缺乏相应的手术切除证据。原发肿瘤控制好，肝脏或肺单发转移灶可考虑手术切除。
3、放疗和放化疗：联合放化疗可以获得满意的无病生存和总体生存率，被认为是肛管癌的标准治疗方案。单纯放疗可用于少数早期病变及有化疗禁忌的患者。①单纯放疗：肛管癌应用单纯放疗（外照射）或近程放射治疗（如植入放射性粒子在肿瘤内）已经证明可以使70%~90%的患者疾病得到控制，但是对直径>5cm的肿瘤，治愈的可能性约为50%。已有文献报道对T1-2N0，病灶直径≤3cm的患者使用单纯放疗获得满意效果，其放疗剂量为59Gy。由于大多数患者就诊时已是进展期，单纯放疗的疗效并不理想。随机试验组UKCCCR和EORTC报道单纯放疗组局部控制率分别仅为39%和55%，提示有必要进行综合性治疗。②放化疗：自20世纪80年代起，放化疗逐步取代手术成为肛管癌的首选治疗。Nigro等首先采用放疗同步氟尿嘧啶和丝裂霉素化疗治疗肛管癌获得满意效果，这种放化疗方案及其改良治疗方法开始广泛应用，并在多种试验中得到肯定，疗效优于单纯放疗及根治性手术治疗。最新版的NCCN指南推荐对于T1-4，N0-3患者应用丝裂霉素/5-Fu+放疗；对于远处转移的患者，推荐以顺铂为基础的化疗方案±放疗。
放疗方案推荐总剂量45Gy、分25次完成的长程方案；对于T3-T4期病变，可以适当增加放疗剂量（通常总剂量56~60Gy）。初始放疗范围应当包括腹股沟淋巴结、骨盆、**和会阴。需要注意的是，并不是放疗剂量越大效果越好，初始治疗结束之后再额外增加放疗量并不能使患者获益，反而增加毒性反应和并发症发生率。当传统放疗方案增加放疗剂量后，40%~60%的患者出现放疗相关并发症导致治疗中断。
调强放疗（IMRT）是近些年发展起来的一项新技术，能够实现在不提高总照射剂量的前提下调节靶区内各点的剂量分布，从而增强肿瘤区域的局部照射剂量并减少对周围正常组织的照射。肛管癌照射范围临近膀胱、小肠等器官，采用调
强放疗技术可减少不良反应。IMRT能够显著降低放疗毒性反应，减少放疗后休息时间，完全缓解率可达到90%以上。但是从长期的局部控制率、存活率及无造口生存率上看， IMRT并未比传统放疗表现出明显优势，因此， IMRT可作为一种可选的治疗手段，尤其在患者不可耐受传统放疗毒副反应时。
放化疗可以同时进行或顺序进行。若顺序治疗，化疗先于放疗。但是顺序治疗的效果差于同时进行的效果，肛管癌的治疗应选择同时进行。此外，从患者方便性和疾病的预后来看，不间断的治疗是首选。已有报道提示局部治疗失败与治疗时间过长有关。
七、治疗进展
联合放化疗的方案广泛应用于肛管癌患者，使大多数患者获益，完全缓解率达到79%~92%，5年总生存率75%。即使对放化疗反应不佳的患者也可行解救手术获得良好的预后。鉴于目前治疗方案的较高成功率和肛管癌发病率不高，新治疗药物的研究异常困难。自1974年Nigro提出联合放化疗的概念后，治疗方式未发生明显改变。对于远处转移和放化疗反应差的患者，目前治疗方式有限。此方面的研究多是借鉴其他肿瘤的治疗经验。
大多数肛管鳞状细胞癌常强烈表达表皮生长因子受体（EGFR）。有文献报道单用西妥昔单抗或联合伊立替康治疗远处转移和放化疗抵抗的患者获得良好治疗效果，但是缺乏大规模临床试验证据。西妥昔单抗联合放化疗方案治疗局部进展期肛管癌获得较好疗效，Olivatto等报道联合治疗病理完全缓解率95%，中位生存期43.4个月，3年局部控制率64.2%； Deutsch等研究显示1年无结肠造口生存率、疾病无进展率、总生存率分别为67%、62%、92%。但这些临床试验因严重化疗毒性反应而终止。新的针对表皮生长因子受体的靶向药物联合放化疗治疗肛管癌值得进一步研究。此外，有研究表明肛管癌患者治疗前白细胞增高提示预后不良，白细胞升高可能与肿瘤集
落**因子和细胞因子有关，这可能提供免疫调节方面的治疗靶点，为治疗肛管癌提供新的策略。
总之，目前联合放化疗的方案已成为治疗肛管癌的标准方案，尽管本方案能显著改善预后，但是仍有部分肛管癌患者未能接受规范治疗。美国国家癌症登记中心数据显示2003年至2005年25%以上的肛管癌患者未能进行联合放化疗，在中国可能更糟，因此推广肛管癌规范治疗任重道远，而对于新的治疗方式的探索同样不可忽视。
临床分期、T分期是影响肛管癌患者预后的最主要因素，同期放化疗应作为肛管鳞癌患者根治性治疗手段的首选疗法，应用调强放疗技术有利于患者按计划完成放疗并避免发生严重不良反应。