急性肾衰的发病机制及临床

谢*

　　急性肾功能衰竭（ARF）可分为广义与狭义两种。前者指各种病因致肾功能在短期内急剧下降而致含氮产物体内积聚及水、电解质、酸碱平衡紊乱为特征的临床综合征。按病理生理机制可分为肾前性、肾性及肾后性三大类；后者特指急性肾小管坏死（ATN）。本文仅就此类狭义ARF的发病机制进展及临床作一介绍。

　　一、ARF发病机制及防止进展

　　（一）内皮素（ET）及内皮素源NO生成失衡与ARF
　　内皮素由血管内皮细胞产生，是一含21氨基酸的多肽家族，有三种异构体ET1、ET2、及ET3。参与ARF发病机制的主要是ET1。
　　ET是尤其前身ET原转化成大ET后，再经内皮素转换酶转换而来。ET有两个受体：A及B受体。前者主要存在于血管平滑肌，功能为收缩血管；后者主要存在于内皮细胞，功能为**内皮细胞分泌一氧化氮（NO），舒张血管。在正常情况下，这两种功能处于动态平衡，从而维持血管处于正常张力。近年来发现在ARF时，正是这种ET与NO生成失衡参与了其发病机制。因内皮细胞受到缺血或中毒等损伤而使ET分泌持续增加，相反内皮细胞分泌NO的功能受到抑制，其后果为血管持续收缩。在肾脏表现为入球小动脉及出球小动脉持续收缩，超滤系数及肾小球滤过率（GFR）急剧下降。无论在临床ARF病人或是各种ARF动脉模型（缺血、内毒素、药物中毒如环孢素A、造影剂等、横纹肌裂解）均可看到ET水平升高（细胞、组织或整体水平）。从ET升高的各个环节，寻找有效阻断ET的产生或改善NO舒张血管的功能，这在防止ARF的实验研究方面已得到了不少有利的证据，并可能将是未来临床上极有前景的防止ARF的方向。
　　在动物实验中，用ET抗体对抗ET作用，可明显改善缺血型ARF模型GFR和肾血浆流量（RPF），明显减少出、入球小动脉的阻力，近端肾小管坏死程度显著减轻，细胞内钙离子水平明显下降。用ET A型受体拮抗剂BQ123对抗ET的缩血管作用，可完全清除环孢素A中毒ARF模型中GFR和RPF的下降。
　　合成NO的酶有两种，组织NO合成酶（cNOS）与诱生NO合成酶（iNOS），其生理作用完全不同。cNOS释放NO引起血管舒张，在ARF时因其功能下降而使血管持续收缩。肾缺血时iNOS升高，导致NO与超氧化物结合生成过亚硝酸盐，后者是细胞毒物质，可直接介导肾小管上皮细胞损伤。在缺血性ARF中，如果使用非特异性NOS抑制剂如L-NAME（L-硝基精氨酸甲酯），会导致肾缺血加重，肾功能恶化；但如果使用iNOS特异性抑制剂如ASODN（抗敏感寡脱氧核苷酸），可对肾小管上皮细胞有明显保护作用。
　　心房肽（ANP）除具扩血管、利钠等作用外，还有抑制ET1基因转录作用。在一多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究中，对504例ARF病人使用静滴ANP（24小时维持）与安慰剂对照，发现心房肽能使少尿型ARF病人的脱离透析的存活率明显改善，但对非少尿型ARF病人该指标却有下降，总存活率无改善。ANP引起低血压的副作用较高，可达46%。

　　（二）肾小管细胞-基质粘附障碍与ARF
　　肾小管上皮细胞通过β1整合素连接于基膜上。β1整合素是一种跨膜蛋白。它一端通过基质受体（由精氨酸、甘氨酸和天冬酰胺组成的三肽，即RGD）与基质相连，另一端连于肾小管上皮细胞内细胞骨架。在缺血或中毒引起亚致死性损伤时，β1整合素可由基底侧转移到管腔侧，造成肾小管上皮细胞与基膜粘附受损，细胞脱落。脱落的肾小管细胞仍具活性。互相间可通过β1整合素发生粘连，形成管型，并粘连至尚健存的肾小管上皮细胞上，阻塞肾小管，引起ARF。
　　在缺血性ARF动物模型中，使用人工合成的RGD三肽，结果尿中管型明显减少，肾小管阻塞显著减轻，内生肌酐清除率明显改善。其机制为给予RGD后，即封闭了β1整合素受体，使脱落的肾小管上皮细胞之间不容易粘附形成管型。

　　（三）生长因子与ARF
　　肾缺血或中毒后，肾小管上皮细胞结构与功能可完全修复，故ARF是否发生及发生后能否会完全恢复，除取决于损伤的严重程度及持续时间，还取决于肾小管上皮细胞再生的能力。这种再生能力与某些生长因子的基因表达，受体水平及肾小管上皮细胞对此的反应性有关。已有实验发现：急性肾缺血损伤后，动物肾组织中表皮生长因子（EGF）mRNA水平及尿中EGF浓度迅速降低。近年来，在实验室及临床都进行了运用生长因子防止ARF的研究。在缺血性ARF模型中，使用**I（IGF-I）可明显改善GFR，显著增加肾小管上皮细胞的再生和修复。在一组主动脉和肾动脉手术病人中，使用随机、双盲、安慰剂对照组的方法，观察到IGF- I能显著预防缺血性ARF的发生，ARF的发生率下降33%。

　　（四）肾小管上皮细胞极性变化与ARF
　　在正常情况下，肾小管上皮细胞具有极性，即在近端肾小管，上皮细胞可把小管腔中Na离子、葡萄糖、氨基酸等转运至小管周围。这种功能有赖于Na+-K+-ATP酶正常分布及功能。Na+-K+-ATP酶是一转运蛋白，它镶嵌在细胞骨架的特殊成分如actin上，后者通过整合素粘附在基侧膜上。基侧膜上Na+-K+-ATP酶通过主动转运，把上皮细胞内钠离子泵至管周。管腔内Na+因与细胞内浓度与电位差而进入细胞。
　　近年研究发现，在肾缺血后，肾小管细胞内结构可破坏，细胞极性消失，Na+-K+-ATP酶可由基侧膜移位至管腔侧。这引起近端肾小管重吸收Na+障碍。大量Na+流经致密斑，使球管反馈增加，促使GFR持续下降，从而诱发ARF发生。当肾缺血纠正，细胞内能量代谢恢复后，Na+-K+-ATP酶极性又可恢复正常，从而近端肾小管重吸收Na+功能亦随之恢复正常。

　　（五）能量代谢及钙离子代谢与ARF
　　肾小管上皮细胞的正常生理功能由细胞内正常的能量代谢维持。当肾脏缺血后，肾小管上皮细胞内ATP含量迅速下降。由于ATP是细胞内各细胞器的主要供能者，ATP含量的下降使重要细胞器如线粒体、溶酶体等结构破坏。ATP含量的下降还可使Na+-K+-ATP酶的活性下降，从而导致细胞内Na+浓度上升，细胞肿胀。ATP含量下降使细胞内钙泵供能不足，从而使细胞内Ca2+上升，从而导致细胞死亡。已有实验证实，在肾缺血时，GFR与肾小管上皮细胞内ATP含量呈正相关。实验动物及临床上，已有不少研究证实，在使用外源性ATP后，能使ARF无论是功能还是形态有明显改善。
　　细胞内钙离子浓度上升可使血管平滑肌收缩，导致GFR下降；此外，还可通过活化蛋白激酶和磷酸激酶，破坏细胞骨架和线粒体能量代谢，对肾小管上皮细胞产生直接毒性作用。近年来在实验室及临床上运用钙离子拮抗剂（CCB）防止ARF，都取得一定疗效。在预防移植肾出现ARF及对抗环孢素A所致ARF，CCB都显示出明显效果。此外，在预防造影剂所致ARF方面，CCB也有令人鼓舞的报道。但对缺血型ARF，CCB的防止效果尚不理想，可能与CCB会导致低血压，从而加重肾缺血有关。

　　（六）反应性氧代谢产物与ARF
　　正常体内存在着氧化与抗氧化的动态平衡。如线粒体内氧化磷酸化会产生少量氧自由基。体内存在的抗氧化机制包括过氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GSH）和过氧化氢酶等能及时清除这些对组织有损伤的氧自由基。
　　当缺血缺氧后，嘌呤代谢中次黄嘌呤会大量产生。当组织恢复正常血供后，该产物经黄嘌呤氧化酶作用，与O2作用产生氧自由基。大量产生的氧自由基可对组织细胞产生严重损伤。这种恢复血供后组织损伤加重称为“缺血再灌注损伤”。
　　近年来已有不少实验证实，运用抗氧化治疗包括各种氧自由基清除剂如SOD、二甲基亚砜、甘露醇、黄嘌呤氧化酶拮抗剂——

谢*

二、ARF临床处理的几个重要问题
　　近几十年，关于ARF发病机制并据此提出的相应防止措施有很大的进展，但许多措施还仅在实验室动物试验模型上有效。ARF的各种动物模型尽管模拟了临床上ARF的病理生理，但动物模型毕竟比较单纯，与临床上ARF复杂的形成机制有很大不同。这也可能是某些防止措施在动物模型上有效，但在临床上却并不成功的原因。鉴于ARF在临床上的重要性，其较高的发病率及病死率，深入探讨其发病机制并寻找更为有效的防止手段是肾病学界重要的努力方向。在目前尚无重大突破的情况下，在临床处理上应注意下列几点以提高ARF治疗的成功率：

　　（一）预防为主
　　在临床实践中，对缺血性中毒性ARF的诱因要提高警惕。保持正常血容量；避免过度利尿脱水；避免使用过量强烈缩血管药物；肾移植手术应尽量缩短移植肾冷、热缺血时间；慎用肾脏有毒药如氨基糖甙类抗生素、非甾体类消炎药、造影剂、二性霉素B、环孢素A等，尤其在老年、原有肾损害、脱水或合用二种以上肾毒药物时更需密切警惕ARF发生。在严重感染、创伤或多脏器功能损害时，更需密切预防ARF发生。

　　（二）及时诊断
　　在有引起肾缺血或中毒的背景下，尿量明显下降至少尿或无尿标准（须注意少部分ARF呈非少尿型），肾功能短时间内急剧恶化（血肌酐较基础值上升50%或Ccr下降50%）即应确立广义ARF诊断。如能除外肾前、肾后及肾性ARF中肾小球、血管、间质病变，则狭义ARF可成立。当诊断不明确时，及时肾活检具有重大意义，能明确诊断，避免错误治疗。

　　（三）强调去除病因、原发病治疗
　　这对防止ARF进展，促使肾小管功能恢复具有重要意义。

　　（四）速尿、甘露醇的使用
　　ARF早期可使用该二药。对部分少尿型ARF病人可能会转化为非少尿型ARF，有利于肾小管功能恢复。但须警惕不滥用该两种药物。大剂量速尿对听力可有损害，且能加重造影剂、氨基糖甙类抗菌素肾毒性。甘露醇本身可有导致ARF作用，且须警惕甘露醇诱发急性高容量、急性左心衰的副作用。故一旦ARF明确诊断，宜停用速尿及甘露醇。

　　（五）早期透析
　　ARF一旦成立，应根据病人有无高容量、电解质紊乱、严重酸中毒及氮质血症加重程度决定何时透析，原则上应早期透析，以避免严重尿毒症代谢紊乱，有利于全身情况改善及肾功能恢复。

　　（六）透析方式选择
　　对单纯性ARF（仅肾脏单一器官受损，无高分解、脑水肿、感染性休克等），一般给予间歇性血透即可。可每天一次或隔天一次。应选择生物相容性好的透析膜如合成膜，以避免激发细胞因子、补体等反应而不利于肾功能恢复。透析中应避免出现低血压，以利于肾小管上皮细胞功能早日恢复。对重症ARF（ARF伴心血管功能不稳定、伴脑水肿、伴高分解代谢）或多脏器功能损害，应采用持续性肾脏替代治疗（CRRT）。CRRT相比较间断性血透具有溶质清除高、血流动力学影响小、可清除炎症介质等优点，也为深静脉营养创造条件。CRRT的临床广泛使用，为ARF尤其是重症ARF的治疗开创了新的时代。

　　（七）营养支持
　　需高度重视营养治疗在ARF治疗中的地位，它直接影响了ARF治疗的预后。

　　（八）抗感染治疗
　　在广泛开展透析治疗后，感染已取代以往心衰、脑水肿、高血钾等成为ARF主要死亡原因。应重视积极的抗感染治疗以减低死亡率。

??（九）机械辅助呼吸的及时应用
　　对重症ARF或多脏器功能损害，须高度警惕成人呼吸窘迫综合征（**S）的发生，及早监测动脉血气及摄胸片。一旦诊断，及早使用机械辅助呼吸。

紫**郁

不是还有利尿合剂可以利尿吗，还有我想问除了利尿合剂之外还有什么好的药物可以利尿呢？

旧**迹

认真学习了，{MOD}。

y***l

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