去势抵抗性前列腺癌药物治疗的新进展

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    前列腺癌是一种雄激素依赖性恶性肿瘤，雄激素去除是晚期前列腺癌的一线治疗方法，虽然初期疗效肯定，但经过18——20个月，疾病即进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostatecancer, CRPC），中位生存期只有1——2年。此时传统的雄激素去势药物的作用已十分有限。2004年以前，CRPC治疗领域发展缓慢，对于CRPC多采用化疗和放疗手段。自2004年以来，CRPC治疗领域发展迅速，一些新的治疗方法和手段逐步进入临床验证或使用，部分药物已获得FDA批准在国外上市，这大大增加了CRPC治疗的选择，同时也带来了新的挑战。相信不久的将来这些药物也会进入我们的使用范围，本文对这些药物进行了相关的介绍和对比，使大家能更好地了解这些药物，以便在今后的治疗过程中结合患者的自身情况做更好的选择。
    一、化疗药物的进展
    目前治疗前列腺癌的主要药物是多西他赛，主要作用于肿瘤细胞微管，通过阻碍细胞有丝分裂，进而引起细胞凋亡。一项多中心的栿期临床试验证实其对CRPC患者有一定的疗效。但是由于遗传或获得性耐药，部分患者治疗无效，部分患者初始治疗有效，但疾病终将进展。如今新上市的卡巴他赛是新一代半合成的紫杉烷类药物，临床前研究显示其对多西他赛耐药的肿瘤细胞和肿瘤模型均有活性。基于TROPIC的研究结果同时显示，卡巴他赛+**方案可以延长以多西他赛为基础方案治疗期间和治疗后出现疾病进展的CRPC患者的生存期，FDA批准卡巴他赛用于多西他赛治疗后疾病进展的CRPC患者。虽然卡巴他赛加**方案有较好的疗效，但是此方案的毒副作用也较严重。目前该药物的较严重毒副作用主要表现为中性粒细胞的减少，因此对该药的应用需要临床医师慎重考虑风险效应比。
    二、内分泌治疗药物的进展
    过去CRPC被认为对雄激素不依赖，但有研究证据表明，在血清睾酮达到去势水平的情况下，前列腺癌组织中的雄激素浓度仍有低水平的维持，足够激活雄激素受体（androgen receptor, AR）介导的信号转导途径和相关基因的表达。因为该阶段多数肿瘤仍依赖AR信号转导途径生长，故称之为雄激素非依赖性前列腺癌是不恰当的。以往，在雄激素去势治疗后前列腺组织中残余的雄激素被认为是来自肾上腺雄激素的吸收和转化，人们倾向于使用酮康唑来抑制细胞色素P450 14α脱甲基酶的作用进而有效控制肾上腺来源的睾酮生成。然而，近几年的最新研究显示，CRPC的转移癌灶能利用胆固醇或类固醇前体进行自身的雄激素生物合成。前列腺癌雄激素的重新合成可能存在两条途径。CYP-17A是雄激素合成途径中的一个关键酶，能够把孕烯醇酮和孕酮转化为弱雄激素脱氢表雄酮和雄烯二酮，在两条可能存在的途径中发挥重要的催化作用。阿比特龙是一种孕烯醇酮衍生物，是CYP-17A的一种选择性、高亲和性、不可逆抑制剂。醋酸阿比特龙能够提高口服生物利用度。醋酸阿比特龙联合**治疗多西他赛治疗后CRPC患者的多中心II期研究也显示出了显著的疗效。近期报道的III期临床试验中观察了1195例多西紫杉醇治疗失败的CRPC患者，受试者接受醋酸阿比特龙（1000mg,每天一次）+**（5mg,每天二次），与安慰剂组相比阿比特龙可延长总生存时间4个月，且阿比特龙耐受性良好，最常见的毒副作用为高血压、高血钾和体液潴留，在加用小剂量**后明显减轻。目前FDA已批准阿比特龙上市，用于多西他赛治疗失败伴转移的CRPC患者的治疗。
    TAK-700是另一种CYP-17A抑制剂，动物实验已证实其抑制雄激素生成的能力更强，而且其选择性更高，理论上TAK-700比阿比特龙具有更高的临床价值，但目前还需要临床试验验证其疗效。
    MDV-3100是一种新的AR阻滞剂，通过阻断雄激素和受体结合、抑制AR核转位及抑制共**因子的募集来阻断AR信号通路。在I、II期临床研究中，不论CRPC患者既往是否接受过化疗，该药都显示出良好的疗效和耐受性。体外竞争性试验显示，MDV-3100对AR的亲和力为双氢睾酮的1/2——1/3,而比卡鲁胺对AR的亲和力却仅为MDV-3100的1/5——1/8.MDV-3100是一种纯粹的雄激素拮抗剂，且不像比卡鲁胺，无任何激动活性。MDV-3100的优势还在于其应用时无需合用甾体类药物，醋酸阿比特龙则不然（因为甾体类药物可降低长期使用醋酸阿比特龙而引发感染和骨质疏松的风险）。因此，MDV-3100的适应证可能定位于转移性CRPC.
    三、免疫治疗药物的新进展
    Sipuleucel-T是一种自体疫苗，其制备需抽取患者外周血分离树突状细胞。临床实验结果显示，Sipuleucel-T治疗能显著提高前列腺癌患者的中位生存期至25.9个月，高于对照组的21.4个月，但不能明显改善患者的生存状况。IMPACT研究结果证实免疫治疗可延长CRPC患者总生存期。因此，FDA批准Sipuleucel-T用于治疗无症状或症状轻微的转移性CRPC及转移性激素抵抗性前列腺癌患者。
    四、骨靶向药物治疗的新进展
    前列腺癌是最易发生骨转移的实体肿瘤之一，超过90%的转移性CRPC患者有骨转移。骨转移所致的症状及其引起的骨相关事件可降低患者生活质量，导致患者正常功能受损，甚至加速死亡。因此，骨微环境是CRPC治疗的重要靶点。目前我国前列腺癌骨转移患者用于缓解骨破坏的药物主要是唑来膦酸，但一项随机-双盲的临床研究证实狄诺塞麦延迟肿瘤患者的骨相关事件作用优于唑来膦酸。前列腺癌患者中骨相关事件延迟时间中位值为21个月，唑来膦酸为17个月。美国FDA于2010年11月19日批准狄诺塞麦用于治疗晚期前列腺癌的骨转移。
    氯化镭-223（alpharadin）是一种可以发射α粒子的放射性核素。ALSYMPCA是一项在转移性CRPC患者中开展的随机、双盲、多国、多中心栿期临床研究。该研究将809例患者按2:1的比例随机分为alpharadin+最佳支持治疗组和安慰剂+最佳支持治疗组，主要终点为总生存期，次要终点包括发生首次骨相关事件时间、PSA进展时间、患者生活质量及安全性等。2011年欧洲肿瘤内科学会-欧洲癌症组织（ESMO-ECCO）会议报道了ALSYMPCA研究的中期分期结果，治疗组患者中位生存期为14.0个月，对照组为11.2个月，采用alpharadin治疗可将患者死亡风险降低30%（HR=0.7,P=0.00185），并且患者对alpharadin耐受性好，骨髓抑制发生率低。因此alpharadin有可能成为有骨转移CRPC患者的标准治疗方案之一。
    展望未来，CRPC在症状轻微或者无症状时可以首选Sipuleucel-T,它的使用前提必须是身体状况良好。如果患者病情已进展，MDV-3100作为内分泌治疗也有诸多优势。在患者出现骨转移时，地诺单抗和alpharadin都是我们可以考虑使用的药物。内分泌治疗效果不佳我们就可以考虑使用多西他赛和卡巴他赛，如果病情进一步进展，阿比特龙可以成为我们有效的后续手段。目前，需要探讨阿比特龙被批准在多西他赛治疗前使用的可能性，多数患者希望延迟化疗，但在化疗前给予阿比特龙还有很多亟待解决的问题。除上述已经获得FDA批准或已完成III期临床研究的药物外，仍有很多药物正在进行II期和III期临床研究，未来部分药物也将会逐步进入临床应用，这在增加CRPC患者治疗药物选择的同时，也给临床医师带来了新的挑战。如何将新老药物联合使用，药物使用的顺序，针对每一个个体如何选择最优的治疗药物，如何平衡疗效和不良反应，都是我们应该思考的问题。