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[新进展] 心电重构的影响及意义进展

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发表于 2014-3-24 22:05 | 显示全部楼层 |阅读模式

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1 引言
在欧美心血管病死亡率近年来有所下降,但心源性猝死的比重却持续上升。据估计美国每年约发生350 000起心源性猝死事件。心源性猝死最常见的病因为源于心脏重构的恶性室性心律失常不断进展,这种心脏重构包括复杂的结构重构和电重构,常继发于心肌损伤,其中以冠脉疾病多见。心脏重构常为一种对于功能性或结构性应激原的适应性反应,这些改变最初代偿并维持了心脏功能,但随之可能转变为非适应性改变,引起进行性泵功能衰竭和/或恶性心律失常发生。
除心脏机械性及收缩特性重构之外,目前更倾向于认为多种疾病状态均可重塑心脏的关键电生理特性。电重构在心房与心室中均可发生。而心房电重构与房性心律失常密切相关,如房颤。而心室电重构会产生一种导致潜在致命性室性心律失常进展的电生理基质。所以本文将着重综述心室电重构,并探讨此类适应性改变的机制和可能新的治疗靶标。
2 心脏的基本电生理特性
正常心电传导以实现电脉冲的协调传播从而引发心房和心室收缩。体表心电图反应的正是这些细胞电活动(图1)。例如,心电图上的p波代表心房除极化。而心室除极和复极分别表现为QRS综合波与T波。在细胞水平上,心脏动作电位(AP)以去极和复极电流的交互作用为特征(图1)。在心室肌细胞中(即QRS波和T波)Na+激动电流引发快速除极(0期),继之以由瞬时性外向K+流(Ito)激活形成的短暂复极期(1期)。随后,去极化过程(2期)由内向的L型Ca2+流(ICa-L) 及外向K+流(主要为IKr兼有IKs)平衡推进。最终,作为ICa-L失活与多种外向K+流(IKr, IKs和IK1)激活的结果,复极化过程(3期和4期)完成。接下来的部分我们将思考这些心电特性是如何在健康与疾病中实现重构的。
3 心脏电重构
电重构可划分为原发性与继发性重构(表1)。原发电重构是指重构原发于对功能性损伤的应答,像电激动顺序紊乱。例如在右室起搏中,由于起始电冲动来自右室肌细胞而且不经特定的蒲肯野系统传导,导***激动顺序的改变。大致,此类电重构发生于无原发结构性心肌损伤的情况。相反,继发电重构为结构改变发展的结果,如心力衰竭(HF)、心脏肥大及心肌梗塞。原发与继发电重构的机制复杂,有待进一步阐明。近期的研究显示,原发电重构可***于结构重构而单独发生[1],这对于深刻理解疾病中心电重构的机制意义重大。此外,理解电重构的细胞与分子机制对于探明潜在治疗靶标十分重要。藉此设计扭转非适应性电重构的疗法,以改变我们对恶性心律失常的控制。
3.1原发性电重构
我们将电重构定义为:心脏对电激动顺序改变的应答过程中电生理特性的持久性改变。当这些改变不伴显著结构变化时,他们被称为原发性电重构。电激动频率改变亦可导致原发性电重构。
约30年前,Rosenbaum等人描述了电激动异常引起的心脏复极重构现象,即经过长期右室(RV)起搏之后,心电图上T波的极性将会持久性倒转,即使正常电激动恢复之后亦是如此(图2)。这种现象称为“心脏记忆”.因为T波极性“记忆”了之前时期的起搏QRS极性。心脏记忆反映出显著的心肌复极化重构可发生于电激动异常的数分钟至数小时内(即短期记忆)。而长期的激动异常将引出更强的T波重构,可持续数周至数月(即长期记忆)。心脏记忆作为一种原发性电重构的临床表现,理解其机制有助于我们认识更复杂的电重构(即继发性电重构),后者继发于包括心肌梗塞在内的结构损伤。
右室起搏及起搏后40日的T波极性与代表性心电图图像。在持续起搏阶段,一种进行性且持久的T波极性改变发生了。这种T波极性改变在起搏终止之后持续存在多日。
在通过希-浦肯野系统传导的正常心室激动过程中,电激动快速传导致两个心室从而产生同步机械收缩。在心脏传导系统受影响的病理状态或心室起搏的情况下,冲动通过细胞间传导;激动发出的心肌区域行使“源”的功能,其余心肌即为“库”.这导致了源库失调的发生,下游除极肌细胞藉由电紧张作用于近源肌细胞,致后者复极延长。作为结果,在电激动异常产生的近段区域,动作电位延长,远段区域则缩短。这种复极梯度的改变任其发展极有可能导致T波极性改变。在电激动紊乱起病的数分钟内,电紧张即可发生并触发电重构(即离子通道改变)。特定离子通道对电紧张的反馈性重构是研究的热点。例如,心外膜快速复极1期切迹可于电激动异常起病数分钟内明显衰减。究其原因,为异常电激动附近心肌区域的瞬时性外向K+流(Ito)减少所致。Ito重构在短期心脏记忆中的重要作用已被如下报告所支持:接受Ito阻滞剂(4-氨基吡啶)治疗可阻止短期记忆发生,而新生的缺失Ito的犬模型中同样未见心脏记忆[2].
电激动异常的另一重要后果是心脏机械收缩特性的改变,该过程被称为牵张依赖性重构,即异常电激动近段心肌区域显示出较小机械应变,而远段区域则有更为显著的应变[1].有趣的是,最显著的动作电位重构发生于机械应变严重的心肌区域[1].这些发现在起搏诱导的失同步心衰模型中同样确凿,其中延迟激动的左室侧壁区域表现出明显的动作电位重构[3].此外,近期研究揭示短期机械牵张同样可诱发心脏记忆[4].这些报告表明了在诱导心脏电重构过程中机械应变或机械牵张的重要作用。
心肌牵张可以强有力的**局部血管紧张素II的释放,而血管紧张素受体拮抗剂可削弱“短期”记忆的进展。更重要的是,血管紧张素II最近被发现有降低孤立心外膜肌细胞Ito的作用。心外膜肌细胞经血管紧张素II孵化后,其Ito密度降低并伴随动力学改变,快速复极1期切迹亦可见明显衰减。此外,血管紧张素II1型受体(AT1)与Ito通道的α亚基(Kv4.3)共位,所以血管紧张素II可致AT1–Kv4.3受体复合体内化。藉由CREB介导的转录调控,血管紧张素同样操控着β亚基(KChIP2)的表达[5].所以,血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂在预防心脏记忆中有良好表现。
与短期记忆不同,长期重构的离子基础更加复杂,牵涉到异常的外向K+流、内向Ca2+流,及心脏缝隙连接的数量与分布的改变。长期起搏之后,早期激动区域的重构已被广泛研究;而晚期激动区域仍有待阐明。在长期记忆中,Ito重构导***流密度下降、异常的激动阈值(正性升高)以及失活后恢复延迟。此外,在“长期”记忆中发生重构的还有快速延迟整流钾流(IKr)[6].确切的说,在长期记忆中,正常的IKr跨壁梯度(即心外膜IKr密度高于心内膜)被逆转[6].除外向K+流重构之外,长期记忆还与内向L型Ca2+流(ICa,L)的重构密不可分[7].实际上,采用L型Ca2+通道阻滞剂疗法已被证实可削弱短期和长期心脏记忆[7].有趣的是,L型Ca2+通道的功能仅在长期心脏记忆中发生了重构,而短期记忆中ICa,L的作用尚不明确。在长期心脏记忆中,ICa,L需要更高的膜电压激活,且失活后恢复时间延长,这两种效应都会延长动作电位时程(APD)[7].据推测ICa,L的上述变化可能继发于KChIP2的下调,后者近期被证实为L型Ca2+通道的一个辅助亚基[8].
此外,Patel等人证实了长期右室起搏后缝隙连接蛋白43(Cx43)的重构[9].他们发现Cx43表达减少主要发生在早期激动的心肌阶段。与之对应的是,Spragg等人发现在后期激动阶段Cx43蛋白表达并未下降,但在分布上呈现单侧表达,同时伴随该区域的传导速度下降[10].Cx43重构的机制尚不清楚,但血管紧张素II已被证明为心脏记忆中Cx43的调质。增强缝隙连接传导的实验药剂是否会在对抗心脏记忆的战斗中占有一席之地仍有待进一步探索。
综上所述,原发性电重构发生于对电激动模式异常的应答过程之中(Figure 2)。这些变化改变了全心各处的电紧张流与心肌应变,在早激动区域引发了比晚激动区域更为明显的心肌重构。电紧张重构在早激动区域较明显,而机械应变依赖性重构多见于晚激动区域。以上这些触发了复极化过程的潜在重构,后者藉由多种离子电流与缝隙连接在表达和功能上的改变得以实现。另外,血管紧张素II在心肌牵张异常致离子电流与缝隙连接重构的转导过程中十分关键。可能原发性电重构的调节亦牵涉其他机制,这也是一片活跃的研究领域。在心脏记忆中驱使离子电流和缝隙连接重构的分子机制仍不明确。但最近研究显示:在心脏记忆中,KChIP2 (Ito 与ICa,L的辅助亚基)的重构通过转录因子CREB介导[11].而CREB的表达则由作用于AT1受体的血管紧张素II和细胞内Ca2+活动二者共同调节[11].由此可以解释为何血管紧张素受体拮抗剂和L型Ca2+通道拮抗剂均可对抗心脏记忆的进展。未来的研究将查明原发性电重构区域内离子与钙动力学重构,这将使我们对共同分子机制有更深刻的理解。
3.2继发性电重构
继发于致命性心律失常的心源性猝死是心血管病(如心力衰竭、心肌梗塞)最严重的临床表现之一。心律失常的机制复杂,且牵涉到结构损伤引起的心肌电重构,后者被称为继发性电重构(表1)。特别指出的是,继发性电重构牵涉大量离子通道异常改变、兴奋-收缩(EC)耦联异常改变(即肌浆网内Ca2+循环紊乱)以及细胞间缝隙连接的异常改变。继发性电重构的标志之一是复极异常,确切的说是动作电位时程的延长。心脏动作电位重构的离子机制牵涉到外向Ik、内向ICa以及晚内向INa之间复杂的相互作用。除电流密度改变之外,Ik、ICa和INa的空间分布也发生了改变,这一现象在心衰中最为突出。此类变化可显著改变心脏正常复极梯度,并可造成异常心脏节律的进展(心律失常发生)。值得注意的是,继发性电重构并不局限于心室肌细胞,也常见于蒲肯野细胞和心房肌细胞。事实上,蒲肯野细胞的电重构被认为可为已起动的室性心律失常提供继续进展的基质[12].而且,心房肌细胞的电重构会增加房性心律失常(如心房纤颤)的易感性[13].
与原发性电重构一样,Ito下调是心室继发性电重构中最常见的现象之一。动作电位中Ito减少的首要效应是早期复极减缓,主要引起动作电位的波形改变合并对时程的多种影响。相比之下,延迟整流钾流(即IKr和IKs)主要影响心肌细胞的复极3期。在继发性电重构中,IK1、IKr和IKs的变化是多种多样的,并且可能与电重构(缺血性与非缺血性心肌病)的根本原因有联系[14].近来发现微小RNA的表达异常或许可解释见于继发性重构中的部分IK变化[15,16].尤其是最近证实糖尿病人心脏中的miR-133的表达增多。更为重要的是,miR-133有抑制HERG(IKr的一个亚基)翻译的作用[15].在另外一项研究中,miR-1在梗塞心脏中表达上升,引发对Kir2.1(IK1的一个亚基)的抑制作用[16].此类微小RNA描绘了令人振奋的崭新治疗靶标,有望极大改善我们对继发性重构及其相关的心律失常风险的控制。
在继发性电重构的心律失常风险控制中,IK的药理学阻滞已经显露出较有限的前途。相反,一批激动人心的临床前试验点燃了继发性重构中IK靶点基因治疗的希望。在猪实验模型中,于心肌梗塞边缘区通过局灶性基因转染技术压制IKr已被用于终止室性心律失常[17].另外,在糖尿病和心肌梗塞模型中分别得到证实,mir-1和miR-133的过度表达可降低心律失常风险[18,19].
越来越多的证据显示,在轻至中度心脏肥大中动作电位时程的延长可归因于ICa,L密度上升机制[20].然而,在严重的心脏肥大和心力衰竭中,ICa-L与对照组相比是不变或减少的,这无疑让心衰中APD的延长更加令人费解。心衰中ICa-L最常见的改变是ICa-L失活延迟,这继发于Ca2+依赖性失活这一调节方式的减弱。举例来讲,心衰中肌浆网释放的Ca2+减少,这即导致Ca2+依赖性ICa-L失活的减弱。而且,Wang等人[21]近来证明ICa,L失活减慢有赖于钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CAMKII)。有趣的是,动物心衰模型中存在胚胎期T型Ca2+流(ICa,T)表达增强或重新表达的现象。可以推测ICa,T可致心衰中心脏自律性升高。遗憾的是,一批研究人体L型Ca2+通道拮抗剂的临床试验宣告失败,因其均未显示出在降低死亡率或逆转继发性电重构方面的益处。
INa重构在心衰中表现多样,峰钠电流升高、不变或降低均有报道。这些变化对APD影响不大:它们主要影响传导速度。相反的,晚钠电流(仅占峰钠电流的1%)在心衰中增强。重要的是,心衰中INa,L增强(患者表现为长QT综合征III型)可延长APD,进而导致心衰中心律失常的发生。以阻滞INa,L为靶点的疗法在控制继发性重构方面显示出了良好的前景,这也是一片活跃的研究领域[22].
钠钙交换体(NCX)是一种生电性的双向转运蛋白(运载3个Na+穿过细胞膜并交换1个Ca2+离子)。在轻至中度心脏肥大中NCX表达上调但INCX却下降了。心脏肥大中NCX的表达上调可能受钙调神经磷酸酶介导,而NCX对肌纤维膜的靶向异常被认为引起了INCX下调。与之对应,心衰中NCX的表达及功能上调;而这被认为与迟后除极(DADs)有联系,且可引发室性心律失常。药物阻滞NCX在控制继发性电重构中的作用仍不清楚,因为目前尚无INCX阻滞剂可作临床应用。选择性NCX阻滞剂SEA-0400的临床前研究在控制继发性电重构方面给出了喜忧参半的结果[23].
异常钙运作是继发性电重构中异常兴奋收缩耦联的标志,可导致收缩力下降,松弛性减弱以及室性心律失常易感性升高。肌浆网Ca2+释放减少是因为雷尼丁受体(RyR)复合体的门控特性削弱,伴随多种RyR蛋白表达异常。RyR Ca2+异常背后的确切机制非常复杂,且极可能牵涉多种途径。例如,RyR高度磷酸化导致FKBP12.6-RyR解离,这已被证实会增加RyR Ca2+漏出。在继发性电重构中,CAMKII与cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)都可使RyR磷酸化,但究竟二者谁在介导RyR通道泄漏过程中占主导仍有争论。此外,包括氧化应激和异常S-亚硝基化在内的其他机制均被认为涉及增强了RyR Ca2+漏出过程[24].例如,RyR的S-亚硝基化下调可增强孤立心肌细胞的舒张期钙火花。然而,此现象的机制是有争议的。究竟是RyR Ca2+的漏出增强,还是孤立心肌细胞舒张期钙火花,二者谁可解释正常心脏心律失常的发生,这也是研究的热门。正常心脏中的肌浆网自发性舒张期钙释放可通过INCX致迟后除极。更重要的是,异常RyR释放特性也被证实与迟后除极有联系,并可引发室性心律失常。但单纯的RyR Ca2+漏出增强似乎并不足以导致正常心脏心律失常发生。越来越多的证据显示,肌浆网Ca2+负荷增加是RyR Ca2+漏出增强致心律失常的必备条件[25].
肌浆网Ca2+再摄取功能减弱在继发性电重构中很常见,这与肌浆网钙泵(SERCA2a)的表达及功能下调有关。而受磷蛋白(PLB)磷酸化下调可增强PLB对SERCA2a的抑制作用,前者可继发于对β-肾上腺素能敏感度的降低。越来越多的证据显示,SERCA2a的表达和/或功能下调增加了心律失常风险[26].
针对异常肌浆网钙运作的疗法目前并不适用于临床实践。然而部分临床前试验提示了以RyR和SERCA2a功能为靶标的疗法的前景[27].兴奋收缩耦联异常不仅增加心律失常风险,而且导致收缩功能障碍,以此类异常为靶标的疗法在改善结构重构及电重构中有很大潜力。
缝隙连接为相邻心肌细胞间提供了低电阻耦联,并允许离子和小分子在细胞间传递。缝隙连接的细胞间通道由两个半通道连接子组成,后者又各包含六个亚单位连接蛋白。心室中主要的连接蛋白亚型为连接蛋白43,它在整个心脏中呈现出非均匀化表达。这种非均匀化在解释心脏区域性电生理特性差异十分关键。更重要的是,缝隙连接重构已在多种继发性电重构模型中被证实与心律失常风险相关[28].心衰连接蛋白43(Cx43)侧面化及表达下调均已被报导。表达下调以及侧面化降低了传导速度,提高了复极离散度,后二者均为心律失常提供了基质。以缝隙连接为靶标的疗法是研究的热门,但目前均未进入临床实验阶段。一种设计用于增强缝隙连接传导的肽(rotigaptide)已被临床前试验证实可以降低致心律失常性心电交替的易感性[29].这些报导肯定了缝隙连接重构靶向疗法的潜力。
4 结语
心脏电重构发生于心脏对功能性(电激动异常)和结构性(包括心力衰竭与心肌梗死)应激原的应答反应之中,这些改变将产生致恶性室性心律失常的基质。阐明其细胞与分子机制,对于发现非适应性电重构的潜在治疗靶标,以及控制恶性室性心律失常的发生意义重大。

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