在谈杀菌药物

实*

抗生素的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就之一。其中头孢类和青霉素类抗生素含有β-内酰胺环结构，故统称为β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广、临床疗效突出、安全性好、品种多和选择面较广而现已成为临床应用最为广泛的抗菌药物，但同时也是不合理用药中最为突出的。现就如何合理应用β-内酰胺类抗菌药物作一探索。
　　1 作用机制及影响作用因素
　　1.1 作用机制 β-内酰胺类抗生素与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合而妨碍细菌细胞壁黏膜的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂死亡。
　　1.2 影响 β-内酰胺类抗生素的作用因素:（1）抗生素的浓度和所用剂量给药方案相关;（2）抗生素渗透细胞膜的能力;（3）对β-内酰胺酶的抵抗力;（4）和靶蛋白（PBPs）的亲和力。
　　2 耐药机制
　　2.1 细菌细胞在反复接触抗生素作用后，会改变其外膜通透性，减少或阻止抗生素进入菌体内，同时可通过排斥反应增强抗生素外流，从而使进入菌体内抗菌药物迅速外流，降低抗生素在细菌体内的积聚。
　　2.2 受抗菌药物攻击后的细菌，会改变细菌细胞内与抗生素作用靶点，即改变靶位蛋白，使细菌对该类抗生素不再敏感。
　　2.3 细菌与抗菌药物接触后，产生各种水解酶和修饰酶以水解和修饰抗菌药物，使抗菌药物失去抗菌活性。
　　3 分类及其特点
　　3.1 青霉素类 对多数敏感阳性菌及厌氧菌具有抑制作用，对绝大多数阴性杆菌无效。（1）青霉素G主要针对G + 菌;少数G - 球菌也有效。（2）苯唑西林，主要对产酶的金葡菌有效，但对耐甲氧西林的金葡菌只有万古霉素对之敏感。（3）哌拉西林对G - 杆菌、绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效。
　　3.2 头孢菌素类 第一代头孢菌素:主要针对G + 球菌，目前有:（1）头孢唑啉:剂量3～6g/d，分次静脉点滴给药，除用于G + 球菌外对有些G - 杆菌亦有一定的效果，常在术前预防用药。（2）头孢拉丁80%由肾排出，用于泌尿道感杂，剂量3～6g/d，亦可作为术前预防用药。
　　第二代头孢菌素:对G + 球菌和G - 菌均有效，剂量3～6g/d，常用有头孢呋辛，其能透过血脑屏障。
　　第三代头孢菌素:主要针对G - 杆菌，常用有:（1）头孢哌酮（剂量2～4g/d）:大部分由胆道排出，故对胆道感染效果好;（2）头孢噻肟的代谢产物有第二代头孢菌素的作用，且毒副反应低，价格也较其它三代头孢类抗生素低廉，因此临床应用较多;（3）头孢曲松是头孢菌素中半衰期最长的，T 1/2 约为8h，且能通过血脑屏障，剂量1～2g/d，中枢神经系统感染用2g/d，一次静滴，血峰值高，透过血脑屏障亦多，常用于颅内感染;（4）头孢他啶对绿脓杆菌效果明显，对其它G - 杆菌亦有效。
　　第四代头孢菌素:对G + 球菌、G - 杆菌均有效，如:头孢匹罗、头孢吡肟等对细菌细胞壁穿透性强，较第三代头孢对G - 杆菌作用强，特别是绿脓杆菌，对β内酰胺酶稳定，半衰期为1.9h，剂量1～2g/d静滴，按时分次使用。
　　3.3 头霉素类 头霉素类具有头孢菌素的母核，经半合成改造而得的一类抗菌素，抗菌特点对G + 菌作用低于第一代头孢，对G - 菌作用优异，耐G - 菌β-内酰胺酶性能强。对厌氧菌有较强的活性。代表药物头孢西丁。
　　3.4 β-内酰胺酶抑制剂 舒巴坦、他唑巴坦等可抑制细菌产生的β-内酰胺酶，与抗生素配合使用的最低抑菌浓度（MIC）明显下降，因此常与青霉素类和头孢类组成复方制剂，从而可增效几倍至几十倍，并可使产酶菌株对药物恢复敏感。
　　4 制定合理的给药方案
　　4.1 已确定为病毒感染性疾病者不使用β-内酰胺内抗生素。
　　4.2 对发热原因不明，且无可疑细菌感染征象者，不宜使用β-内酰胺类抗生素，尤其是第三代头孢类抗感染药物，对病情严重或细菌性感染不能排除者，可在留取临床标本后针对性地选用第一代、第二代或第三代头孢类抗感染药物进行经验性治疗。
　　4.3 凡有感染迹象，并能留取标本者，在使用抗感染药物前尽早留取临床标本，进行病原体检测和药敏试验。根据药敏试验结果、结合临床慎重进行选择或修正后再用抗感染药物。
　　4.4 使用β-内酰胺类抗感染药物应有明确的细菌感染指征，医生应根据药敏试验结果、药物的适应证、药效学、药代动力学特征及病人的病情特点，严格选用青霉素类或头孢类药物，并注意剂量、疗程和给药方法进行个性化给药。
　　4.5 一般情况下，用药48～72h疗效不佳者应考虑调整使用不同的β-内酰胺类药物。体温恢复正常、症状明显消失后72h应及时停药，严重感染者疗程可适当延长，同时要防止二重感染，在使用三代头孢药物时尤要注意。
　　4.6 根据临床经验，有时可联合应用两种不同的β-内酰胺类抗生素，如青霉素联合头孢菌素，以加强抗感染的力量，提高疗效。但联合应用抗感染药物应严格掌握指征。联合使用的指征是:（1）病原体未明的严重细菌感染;（2）混合感染，感染范围广，考虑可能有两种以上细菌感染;（3）单一药物难以控制的感染;（4）机体深部感染或抗感染药物难以渗透的部位感染，如中枢神经系统感染—化脓性脑膜炎等;（5）防止或延缓耐药菌株的产生;（6）为减少药物毒性反应，联合应用以减少剂量。
　　4.7 严密观察β-内酰胺类抗感染药物毒副反应。如肾毒性、神经毒性、肝毒性、骨髓抑制性等。严格掌握小儿、老人及孕妇等特殊人群用药特点。
　　4.8 尽量不把β-内酰胺类抗生素作为局部用药和预防用药。
　　4.9 应用β-内酰胺类抗生素的同时，应注意全身营养状况，维护水、电解质酸碱平衡，综合治疗以提高抗感染药物的临床疗效。
　　总之，如何合理应用β-内酰胺类抗生素，建议临床医务工作者从以下几个方面加以考虑:（1）掌握抗菌药物应用的适应证;（2）抗菌药物的选择和配伍;（3）正确设定用药剂量和用药方案;（4）危重感染的抗菌药物治疗。通过以上四个方面从而更合理地使用，使感染得到快速有效地控制，减少不良反应的发生，从而提高临床疗效，最大限度地减少病人的疾病痛苦和经济负担。

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