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[病例讨论] Angelman 综合征

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发表于 2018-1-7 17:23 | 显示全部楼层 |阅读模式

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【一般资料】

患儿,女,2岁7个月,足月顺产,出生时胎膜早破、胎心青弱,哭声弱,无抢救病史。

【现病史】

18个月时仅会扶站,现仅会扶走,无意识地发出“妈”的音节,愉快表情,神智清,认知差,头发棕色,双足外翻。

【辅助检查】

映光法检查示双眼呈外斜视状态(可交替性注视),交替遮盖示眼球由外向内动。三棱镜检查示-40△,眼球各方位运动可,视力检查欠合作。验光示右-1.00-2.75×10,左+0.50DS/-2.75DC×2,双眼角膜透明,虹膜色淡,视网膜结构正常。听力榆查正常。脑电图(EEG)示δ、θ波在枕区波幅增加明显。MRI检查示脑内未见明显异常。患儿血样检测示染色体15q11PWS/AS相关区域SNRPN、TUBGCP5、UBE3A、MKRN3、GABRB3、ATPI0A、MAGEL2、NDN和NIPA基因杂合缺失;SNRPN-in01a、SNRPN-El、SNRPN-in01b、SNRPN-promoter和NDNa区域低甲基化,表明该样本为母源性缺失。父母均未检测到15q11PWS/AS相关域拷数变异及化异常。

【初步诊断

临床诊断为Angelman综合征合并外斜视。

【治疗】

患儿以外斜视收住眼科,于全身麻醉下行双眼外直肌后退术,术后眼球正位,各方向运动可。

【讨论】

Angelman综合征(Angelmansyndrome,AS)是一种神经发育障碍性疾病,其主要的临床表现为愉快面容、智力低下、运动或平衡障碍、严重语言障碍、行为异常及以巨大下颌及张口吐舌为特征的特殊面容等,发病率约为l/15000,患者活质低下,给家庭及社会造成极大负担。l965年AS以“快乐木偶病”(Happypuppetdisease)被认识,其后陆续有文献报道。2006年Williams修订了AS的诊断标准。AS和PraderWilli综合征(PraderWillisyndrome,PWS)均主要由染色体15q11区拷贝数变异和印记基因异常所导敛,父源性缺失或者母源性单亲二倍体导致PWS,而母源性缺失或者父源性单亲二倍体将致AS。PWS/AS综合征的缺失区域位于15号染色体上同一区域的P基因,而该域异常会导致眼皮肤白化病的发生(酪氨酸酶无关),这可能与本病例头发棕色,虹膜色淡的体征相关。目前AS丰要有4种已知的遗传缺陷:15q11.2-13区域的母源性缺失、父源性单亲二倍体(UPD)、印记缺损以及UBE基因(Ubiquitin-proteinligase,UBE3A)点突变,不同基因型缺陷的患者临床表现存在差异。UBE3A蛋白广泛分布于脑组织细胞中,以细胞核内最为富集,其作为甾醇类激素受体的共同激活因子,能联合不同转录因子继而结合DNA转录调控区,参与下游基因转录调控并影响神经元的发育及可塑性。AS的各种遗传机制均存在UBE3A的基因表达失败,最常见的是15q11-13区段染色体微缺失,见于70%~75%的患者,多数缺失为母源性区段染色体微缺失,见于70%~75%的患者,多数缺失为母源性15q11-13缺失,本例患儿即为此型,其父母基均正常。AS患者常见的眼部表现包括虹膜色素减退,脉络膜色素减退,内斜视或外斜视,屈光不正(通常远视);其他表现还包括眼球震颤,瞳孔反应迟钝,视神经萎缩,视网膜色素上皮细胞异常等。据研究报道,斜视发生率为27%~75%,可因基因缺失、UPD以及突变等变异而不同,其中,外斜视最为常见(9%~13%)。本组病例即属于此类,患儿眼外肌张力正常,眼球各方位运动正常,故手术时参考共同性外斜视手术的常规量进行手术设计,术后眼位正位。国内外研究人员总结了AS患儿特异性的EEG结果:如大量高波幅的δ节律(2~3Hz)或θ节律(4~6Hz),长程发放或接近持续发放,在慢波中夹杂棘波或尖波从而形成棘慢波或尖慢波图形等,这对AS的诊断具有高度敏感性,然而EEG变异较大,仍需要通过AS特征性的临床表现及基因检测才能最后确诊。遗传学认为UBE3A基因的父母拷贝在其他组织中都是等同活性的,仅在神经系统中父源性UBE3A基因被沉默,母源性UBE3A基因正常表达。在AS患者神经元中,父源性UBE3A基因沉默的同时,母源性UBE3A基因发生突变。近期研究发现拓扑异构酶抑制剂可以阻断抑制父源性UBE3A基因表达的反义非编码RNA的产生,研究者对缺失母源性UBE3A基因的小鼠进行静脉注射和脑内直接定点注射,发现被沉默的父源性UBE3A基因功能被有效激活,而且产生的UBE3A蛋白具有正常功能。但目前是否可以用拓扑异构酶抑制剂来缓解人类各种AS的症状,以及减小药物的毒性并增强药物的有效性都在进一步的研究。





作者:佚名   来源:中华眼视光学与视觉科学


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