结直肠癌腹膜转移的研究进展

望*

全球范围内，结直肠癌是第三常见的恶性肿瘤，据新的国家癌症统计报告显示，我国结直肠癌新发病例人数为40.8万，发病率位于恶性肿瘤第二位；死亡病例19.6万，死亡率居恶性肿瘤第四位[1-3]。远隔脏器转移是晚期结直肠癌患者死亡的主要原因，约25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移，其中常见的转移部位包括肝、肺、腹膜等[4-5]。结直肠癌的腹膜转移（peritoneal metastases，PM）是指结直肠癌原发灶癌细胞经血行、淋巴结或腹膜直接种植生长。其中约有17%的转移性结直肠癌有腹膜播散，根治术后随访期内有4%~19%的患者发生腹膜转移，2%的患者腹膜播散是唯一的转移方式。一旦腹膜转移确诊后，患者的预后很差，中位总生存期（overall survival，OS）仅为6~9个月[6]。AJCC第8版结直肠癌TNM分期系统将结直肠癌腹膜转移定义为M1c期，并且强调无论是否合并其他器官部位转移，这提示腹膜转移较其他部位的远处转移预后更差[7]。但是随着临床医师近些年对腹膜转移认识的不断深入以及诊疗水平的提高，腹膜转移患者中位OS得到改善，可达到29个月[8]。本文就结直肠癌腹膜转移的机制、临床表现、诊断及治疗策略进行阐述，并探讨当前面临的挑战，从而加深临床医师对结直肠癌腹膜转移的认识。

1、结直肠癌腹膜转移的机制
目前关于结直肠癌腹膜转移的机制仍未明确，且可能存在个体间差异。结直肠癌腹膜转移可经淋巴引流管或血行转移引起，也可由游离肿瘤细胞的腹膜种植引起。腹膜转移最开始被认为是疾病的终末状态[9]，受到的关注较少。之后有学者认为基因表达可以决定肠癌转移的部位[10]。紧接着有学者提出假设，原发部位可以脱落出游离的肿瘤细胞，通过多步骤进行定植侵袭和转移[9]。随着人们对结直肠癌腹膜转移发生机制认识的不断深入，目前认为结直肠癌发生腹膜转移的病理学基础是腹腔游离的肿瘤细胞。腹膜转移的机制是游离肿瘤细胞能与腹膜表面的特殊结构“乳斑”相互作用，形成有利于肿瘤细胞在腹膜定植和增殖的微环境，即“种子——土壤”学说，这是目前认可度相对较高的理论。“种子——土壤”学说是肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治疗腹膜转移的理论基础，同时也是结直肠癌腹膜转移分子机制及微环境形成的理论基础。

2、 结直肠癌腹膜转移的临床表现及诊断

结直肠癌腹膜转移患者早期多无特异性临床症状，典型临床症状出现时病情往往已发展至晚期，常见临床症状包括腹胀、恶心呕吐、消瘦、厌食及呼吸困难等[11]，严重者会发生肠梗阻，其他少见症状包括肠穿孔等。因此，此类患者临床诊断较为困难，容易发生漏诊及误诊。

结直肠癌腹膜转移诊断主要依赖于详细的病史、影像学检查、血清学检查及腹腔镜检查等多种方法的结合。肿瘤标志物的检测对结直肠癌转移具有重要的辅助判定和监测的意义，建议联合检测血清CEA、CA125和CA19-9，但是血清标志物仅为辅助判断，不能作为腹膜转移确诊的依据[12]。影像学检查时发现结直肠癌腹膜转移的重要手段。常用的影像学检查方法包括X线计算机断层摄影（CT）、核磁共振成像（MRI）、正电子发射型计算机断层显像（PET?CT），以及超声检查等。目前最常用的检查方式是CT检查，其对腹膜转移诊断的灵敏度为25%~100%[13-14]。但是该成像方法分辨软组织能力较差，对于弥漫性腹膜和小肠浆膜层受累的患者，其检测敏感度和诊断准确率降低。CT检查能检出大部分>5 cm的病灶，敏感度高达94%，但是对于检出<5 mm的微小结节灶敏感度仅为11%，当5 mm≤结节≤5 cm时其检测敏感度为37%[14]。因此，CT检查在识别和诊断腹膜转移时具有一定的缺陷。相比于CT检查，PET-CT检查既具有解剖结构显示清晰的优势，又能够提供功能和代谢等分子信息，通过显像即可获得疾病的病理生理改变和形态学变化，其检测敏感度为78%~97%，特异度为55%~90%[13]。此外，Dresen等[15]在2019年提出，核磁共振弥散加权成像（diffusion?weighted imaging，DWI）是一种功能成像技术，根据组织内水质子流动性的差异产生图像对比，对结直肠癌腹膜转移的诊断敏感度为97.8%，特异度为93.2%，显著优于CT检查，但该研究是一项回顾性的研究，样本量小，还需更多的临床研究予以验证。在动态影像学检查方面，结直肠癌伴腹膜转移会出现肠管肿瘤的播散，肠管蠕动能力下降，因此可行动态造影检查，利用造影剂通过各段小肠的时间来判断胃肠动力、肠管是否梗阻及肠系膜挛缩情况。

探查性腹腔镜检查是确诊腹膜转移的“金标准”。对于高度怀疑腹膜转移的患者，常规行腹腔镜检查。诊断性腹腔镜检查是一种安全、可行的方法[16]，用于评估腹腔内转移情况，明确腹腔转移灶分布情况、重要神经血管受累情况等，可更好地评估腹腔内器官受累情况。腹腔镜探查可以直接观察腹膜肿瘤负荷并取组织活检进行组织学诊断，常用于胃癌术前分期[17]。然而目前腹腔镜探查并没有常规用于结直肠癌的术前分期[16]。腹腔镜探查是侵入性检查且价格昂贵，目前已有研究建立预测模型来进一步挑选能够行腹腔镜探查的患者，在训练集中，预测模型的AUC曲线下面积达0.850（0.815~0.885），但研究结论仍需进一步验证与探索[18]。

3、结直肠癌腹膜转移的肿瘤负荷评估

目前对于结直肠癌腹膜转移患者的治疗方式尚无确切的定论。关于CRS和HIPEC的国际建议将CRS联合HIPEC治疗策略作为结直肠癌腹膜转移的推荐治疗[19]。《结直肠癌腹膜转移诊治中国专家共识（2022年版）》[20]推荐在充分评估肿瘤负荷程度的基础上，选择地采用CRS联合HIPEC治疗可切除的结直肠癌腹膜转移患者。腹膜转移的肿瘤负荷评估主要有腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）评分和腹膜表面疾病严重程度评分（peritoneal surface disease severity score，PSDSS）。

PCI评分是1996年由Sugarbaker等[21]提出。2006年，在米兰举行的第五届腹膜表面恶性肿瘤国际研讨会上，PCI评分被提出是描述腹膜转移的标准，并在2007年被国际认可[22-23]。PCI评分是将整个腹部分为13个区域，分别为中央区、右上腹、上腹部、左上腹、左腰部、左髂窝、盆底部、右髂窝、右腰部、回肠上段、回肠下段、空肠上段和空肠下段。然后根据一定的评分标准对所有分区进行评分，具体评分标准：未见病灶为0分，病灶直径≤0.5 cm为1分，0.5 cm<病灶直径≤5 cm为2分，病灶直径>5 cm或病灶融合为3分。各区域的评分之和即为总PCI得分，合计0~39分。PCI评分用于筛选适宜接受CRS联合HIPEC治疗的患者，总PCI得分在20分以下的患者可以接受联合治疗[24]。近期有研究发现PCI评分和患者生存率之间存在线性关系，是重要的预后独立预测因素[25]。

PSDSS包括症状、PCI评分、原发灶组织病理学这3项指标，并分别予以赋分，后根据总得分结果，分为四个等级，2~3分为Ⅰ级，4~7分为Ⅱ级，8~10分为Ⅲ级，>10分为Ⅳ级，其中Ⅲ级、Ⅳ级提示预后不佳[26]。PSDSS也可以用于筛选适宜接受CRS联合HIPEC治疗的患者。该评分系统是基于术前的临床症状及病理学特征，未考虑到肿瘤的分子特征。前期有研究发现RAS突变状态与肠癌肝转移复发及不良的预后相关[27]，因此Arjona-Sanchez等[28]提出将RAS突变状态也作为肿瘤生物学的一种衡量标准纳入PSDSS中，从而构建新的RAS-PSDSS，结果表明该评分系统性能优于PSDSS，且能影响长期生存结局。RAS-PSDSS具体评分标准：Ⅰ级为PSDSS 2~3分+RAS野生型，Ⅱ级为PSDSS 4~7分+RAS野生型，Ⅲ级为PSDSS 2~10分+RAS突变型或PSDSS 8~10分+RAS野生型，Ⅳ级为PSDSS >10分+任意RAS表型。

  近年来，还出现了其他的评分系统。Demey等[29]构建了结直肠癌腹膜转移预后手术评分（colorectal peritoneal metastases prognostic surgical score，COMPASS）模型，该评分系统纳入年龄、PCI评分、淋巴结状态及肿瘤组织学分型这4项指标建立诺莫图预测模型，其预测生存相较于PSDSS更为可靠。此外，结直肠腹膜评分（colorectal peritoneal score，COREP）纳入肿瘤组织学分型、血常规（血红蛋白、血小板及白细胞计数）及肿瘤标志物这3项指标，来识别癌症特异性生存期短（定义为生存期不超过12个月）的患者，这部分人群可能不适合进行CRS和HIPEC。该评分系统具有高达92%~100%的特异度和75%~80%的敏感度。由此可见，COREP在预测短期生存率方面较有优势[30]。而改良版COREP（mCOREP）评分系统是指在COREP纳入的所有因素中挑选出具有统计学意义的指标，包括CEA、CA19-9、CA-125、C反应蛋白、白蛋白、血小板计数和印戒细胞组织学建立的改良版模型，其预测性能优于最初的COREP模型[31]。

4、结直肠癌腹膜转移的治疗策略

对于大部分结直肠癌腹膜转移患者而言，预后通常较差，治疗的目标不是达到治愈而是进行姑息性治疗。对于能达到可切除的局限孤立性的腹膜转移病灶，可考虑进行手术治疗。结直肠癌腹膜转移的患者以全身系统治疗为主，根据患者肿瘤负荷、腹水情况、体力评分等因素，在多学科指导下可考虑行局部治疗方式，如CRS和HIPEC。

结直肠癌腹膜转移属于晚期结直肠癌，往往采用姑息性的全身化疗。目前转移性结直肠癌常用的治疗药物有5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、曲氟尿苷替匹嘧啶和雷替曲塞。靶向药物包括西妥昔单抗、贝伐珠单抗、瑞戈非尼和呋喹替尼。对于能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗，一般推荐FOL**、FOLFIRI、CapeOX、FOLFIRI，联合或不联合靶向药物。研究表明FOL**方案用于一线治疗后，腹膜转移患者的生存并未改善[32]。传统的观念认为腹膜转移为结直肠癌的远处转移，只能接受姑息治疗。然而，越来越多的学者认为单纯的腹膜转移可以被认为是一种局部病变，可以采用更为积极的局部治疗方式。荷兰Verwaal等[33]进行的一项研究探讨了CRS联合HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的疗效，结果显示CRS联合HIPEC治疗组的中位生存时间为22.3个月，标准治疗组为12.6个月，提示CRS联合HIPEC治疗可提高结直肠癌腹膜转移患者的生存率。由此以CRS+HIPEC为核心的治疗方案逐渐被推荐，但仍需强有力的大样本前瞻性研究来支撑该研究结果。

CRS是一个复杂的手术，要求术者切除腹膜及腹盆腔内肉眼可见的肿瘤组织[34]。相比于术后有残余肉眼可见肿瘤组织的患者，手术完成后无肉眼可见肿瘤组织的患者预后更好，所以外科医师要尽可能实现完全性CRS。CRS的完全性可以通过细胞减灭完全性评分（completeness of cytoreduction，CC）来进行评估，CC为0分表示无可见残留肿瘤，CC为1分表示残余肿瘤结节<2.5 mm，CC为2分表示残余肿瘤结节在2.5 mm～2.5 cm之间，CC为3分表示残余肿瘤结节>2.5 cm，其中CC为0~1分被认为达到完全性的CRS[35]。Lundy等[36]回顾性地分析了1992—2021年结直肠癌腹膜转移患者的数据，发现与非手术治疗相比，CRS不仅能够改善患者的预后，而且完全性CRS的OS明显更佳，这表明了CRS能够改善腹膜转移患者的预后。

HIPEC是一种将加热后的化疗药物经输注管道输入腹腔的治疗方式，主要目的是消灭残留的微观病变[37]。这种治疗方式具有以下优势：热疗可诱导程序性细胞死亡而且具有直接杀伤效应；能协同增强药物的杀伤作用；可以增强肿瘤细胞的药物敏感性；可增加药物的渗透性，从而增加药物在腹腔内的浓度。HIPEC的治疗时机很关键，CRS后应立即进行HIPEC，即在无腹腔粘连的环境下进行治疗，使药液在腹腔内均匀分布，从而大程度减轻切除后的残余肿瘤负荷。常用的治疗药物包括***、氟尿嘧啶等[38]。越来越多的证据表明，“CRS+HIPEC”联合治疗模式可有效改善患者的生存预后[39]。2008年荷兰一项RCT证实“CRS+HIPEC”联合治疗优于系统化疗[40]。2021年Breuer等[41]的一项研究报道接受了“CRS+HIPEC”联合治疗的结直肠癌腹膜转移患者生存时间延长。尽管HIPEC对肿瘤的治疗效果好，但是出现的不良事件也较多[42]。目前HIPEC治疗的难题在于药物的选择。Bakkers等[43]发现在“CRS+HIPEC”联合治疗期间接受***或奥沙利铂治疗的患者之间的长期生存率比较没有显著差异。而2022年法国一项研究结果显示与奥沙利铂相比，***能够明显改善患者无病生存（disease-free survival，DFS）情况[44]。关于如何正确选择合适的化疗药物仍需大量的临床研究进行不断探索。

腹腔加压气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是一种新型的治疗方式，主要用于治疗不可切除的腹膜转移患者。PIPAC的主要优势在于腹腔局部化疗药物的浓度较高、体循环浓度低，从而减少了全身用药的不良反应。患者需至少接受3次重复PIPAC治疗，每次间隔（6±2）周。常用药物有奥沙利铂、顺铂、阿霉素等。目前，关于PIPAC治疗结直肠癌腹膜转移的临床研究相对比较匮乏。静电沉淀加压腹膜内气溶胶化疗（electrostatic precipitation pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，ePIPAC）是一种PIPAC改进后的治疗模式，通过产生静电场使药物微粒带电，从而增强微粒的沉淀及渗透能力来提高疗效，一项前瞻性研究发现ePIPAC是安全可行的，但是组织学肿瘤反应相对不足[45]。

  CRS联合HIPEC是目前用于治疗腹膜转移常用的方式，但是很多研究发现该治疗方式的争议很大。多中心、随机、开放的COLOPEC试验发现奥沙利铂辅助HIPEC治疗并未改善无转移生存期，因此不提倡常规使用HIPEC[46]。另外一项大型临床试验PRODIGE 7发现CRS后加入HIPEC是缺乏整体生存效益的[47]。所以未来可以进一步探讨CRS后进行HIPEC是否合理。进行HIPEC治疗后该如何针对性选择合适的化疗药物，以达到佳的治疗效果。CRS和HIPEC联合使用时，所使用化疗药物的不同是否会影响联合使用的效果，以及药物是否具有个体差异性尚未有确切的结果。如何寻找更为个体化的治疗方案，目前仍需更为准确的评估系统和诊断策略。

5、小结

结直肠癌腹膜转移难诊断、难治疗，需要引起外科医师的高度重视。近年来关于结直肠癌肿瘤细胞如何进行转移的机制逐渐被揭示，但仍需要更多的临床研究和基础实验，进一步探讨结直肠癌腹膜转移的相关机制以及有无相应的生物标记物可以预测腹膜转移。腹膜转移患者早期临床表现不明显，外科医师如何借助当前的诊断技术来提高腹膜转移的诊断率，仍需进一步探索。对于有高转移风险的患者，外科医师需要做到早评估、早诊断、早干预和早治疗。

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作者：周诗琪, 朱玉萍
来源：结直肠**外科杂志  公众号
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