流感病毒肆虐，儿童抗病毒药知多少

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流感病毒肆虐，儿童抗病毒药知多少
原创 医信妇儿频道 医信妇儿频道

近年来，许多安全有效的抗病毒药在临床开始广泛应用。抗病毒药物上市使临床医生的选择多样化，使用抗病毒药物处方需要了解病毒致病性、诊断策略和抗病毒药物作用机制，选择合适的药物才能使新型抗病毒药物发挥其价值。

儿童使用抗病毒药物治疗通常分为以下几类：

1.治疗或预防流感
2.新生儿单纯疱疹病毒感染和先天性巨细胞病毒感染
3.新生儿期之后，免疫抑制状态的患儿治疗疱疹病毒或其他病毒感染
4.有治疗指征的儿童慢性乙肝或丙肝感染

我们主要介绍前2种情况下的抗病毒药物治疗。



▼抗病毒药物分类

抗病毒药物按作用机制可以分为三类：核苷及核苷酸类似物、神经氨酸酶抑制剂、干扰素。

核苷及核苷酸类似物结构与天然核苷及核苷酸类似。它们与转录过程中的核酸链结合可以使核酸链延伸中止，因为后续核苷酸不能与它们结合；或者破坏聚合酶的功能，阻止转录。这是目前最大的一类抗病毒药物，它们与宿主细胞DNA结合是产生毒性反应的主要原因。

神经氨酸酶抑制剂针对一种病毒特有的酶，见于流感病毒中，神经氨酸酶参与宿主细胞释放病毒颗粒的过程。

干扰素是人体针对病毒的细胞免疫反应产生的分子。干扰素目前与其他药物合用治疗儿童乙型和丙型肝炎。由于副作用多，随着其他治疗肝炎病毒的小分子药物上市，临床干扰素的应用越来越少了。



▼抗病毒药物耐药性

病毒**过程突变率高，因此在宿主体内会存在多种出现不同突变的病毒。使用抗病毒药物时，出现耐药突变的病毒株大量**成为主要病毒株时，药物治疗就无效了。耐药的病毒株毒力一般比野生型弱，但也可能导致严重疾病。此时需要使用不同作用机制的药物治疗耐药病毒株。

▼流感预防与治疗

奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦都是神经氨酸酶抑制剂，神经氨酸酶抑制剂是流感病毒特有的酶，参与子代病毒从细胞宿主表面分离的过程。病毒神经氨酸酶出现突变之后可能对这类药物耐药。

口服奥司他韦是目前唯一可以用于5岁以下儿童治疗和预防流感的药物。但是3月以下婴儿的药物代谢系统个体差异较大，不建议进行预防性用药。口服奥司他韦的生物利用度很好，吸收后经肝脏代谢为有效形态，血清半衰期6~10小时，经肾脏排泄。肾功能不全者需要调整用量。主要不良反应是消化道不适，例如恶心、呕吐和腹泻。

吸入扎那米韦可以用于5岁以上儿童预防流感，以及7岁以上儿童治疗流感（静脉扎那米韦目前在临床试验中）。吸入剂量的13%分布在气道和肺，起到局部抗病毒作用。大约4%~17%分布于全身，经肾脏排泄，肾功能不全者不需要调整用量。常见不良反应时支气管痉挛，有基础肺部疾病者风险更大，应该避免使用扎那米韦。

静脉帕拉米韦仅可用于18岁以上成年人。



▼新生儿单纯疱疹病毒感染

新生儿单纯疱疹病毒感染会对新生儿造成严重损害，大剂量静脉阿昔洛韦可以显著降低患儿死亡率，改善神经系统预后。急性期治疗后口服阿昔洛韦6个月维持治疗可以进一步改善神经系统预后，预防复发。

阿昔洛韦是核苷类似物，进入被单纯疱疹病毒感染的细胞后，需要一种病毒特有的酶——胸苷激酶，经磷酸化转化为有活性的三磷酸形态，使核酸链中止。因此，阿昔洛韦对单纯疱疹病毒感染非常有效，而且安全性好。静脉阿昔洛韦在全身广泛分布，脑脊液药物浓度大约为血清浓度的50%。口服阿昔洛韦生物利用度低，只有15%~30%被吸收。

阿昔洛韦血清半衰期是2~3小时，但是在新生儿中可长达5小时。经肾脏排泄，肾功能不全者需要调整用量。

伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-缬氨酰酯形式，显著提高了口服吸收率，吸收后在肝脏代谢为有效形态。但是新生儿单纯疱疹病毒感染维持期治疗的推荐药物仍然是阿昔洛韦。

不良反应和建议的监测指标：

1.肾毒性：在肾小管以晶体形式沉积引起肾小管坏死和急性肾衰竭。保证灌注量可降低风险。
2.静脉输液溢出可引起组织坏死。
3.中性粒细胞减低：大剂量长期使用可引起骨髓抑制。开始阿昔洛韦治疗后2周和4周需要检测中性粒细胞计数，如果计数稳定则之后每月进行检测。如果中性粒细胞计数低于0.5*109/L，则需要粒细胞集落**因子治疗，不需要停用阿昔洛韦。



▼先天性巨细胞感染

更昔洛韦也是核苷类似物，与阿昔洛韦作用机制相似，因此更昔洛韦不能用于阿昔洛韦耐药的病毒株。巨细胞病毒使更昔洛韦活化的是UL97基因编码的酶。尽管更昔洛韦与病毒聚合酶结合性更强，但也可能与细胞DNA结合，存在致突变的可能。因此更昔洛韦仅用于治疗受益大于风险的情况下。

缬更昔洛韦是更昔洛韦的L-缬氨酰酯形式，口服生物利用度更高，吸收后经肝脏代谢为有效形态。

更昔洛韦在全身广泛分布，细胞内半衰期为24小时，清除率半衰期为2~3小时。经肾脏排泄，肾功能不全者需要调整用量。

不良反应和建议的监测指标：

1.中性粒细胞减低：口服缬更昔洛韦的婴儿中1/5会出现中性粒细胞减低，静脉更昔洛韦的婴儿中发生率为2/3。因此治疗开始后6周每周应监测中性粒细胞计数，如果稳定则8周后每月检测。

2.转氨酶升高发生率较低，疗程中每月需要检测血清转氨酶水平。

▼耐药性单纯疱疹病毒或巨细胞病毒感染

耐药性可以通过分离病毒株并检测病毒胸苷激酶、UL97基因或病毒DNA聚合酶突变发现。阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒和巨细胞病毒感染可以使用膦甲酸治疗。

资料来源
Poole C L, Kimberlin D W. Antiviral Drugs in Newborn and Children.[J]. Pediatr Clin North Am, 2017, 64(6):1403-1415.