进展期帕金森病非口服疗法

踏**牛

导读：帕金森病（PD）是神经系统常见的退行性病变，表现为震颤、强直和运动迟缓等运动障碍和嗅觉减退、便秘、抑郁等一系列非运动症状。对于进展期PD，单纯口服药物治疗通常不足以充分改善运动障碍和运动并发症，需要非口服药物的特殊药物治疗装置和神经调控治疗，近年，有一系列临床研究验证了上述治疗方法对于进展期PD的有效性和安全性。

脑深部电**治疗

脑深部电**（DBS）对PD的适应证主要包括：

(1) 原发性PD患者病情曾被药物治疗控制，但疗效逐渐下降；

(2) 运动波动（剂末现象或者难以预测的“开-关”现象）；

(3) 异动症（剂峰异动或双相异动症）；

(4) 药物难治性震颤；

(5) 肌张力障碍等特殊类型异动症；

(6) 不能耐受左旋多巴等抗PD药物的不良反应（如药物诱发的直立性低血压）。

DBS治疗PD的禁忌证主要包括：

(1) PD伴有痴呆；

(2) 合并抑郁症等严重神经精神疾病；

(3) 一般情况差、不能耐受手术；

(4) 严重脑萎缩；

(5) 合并缺血性脑血管病等。

由于PD是慢性疾病，DBS手术时机的选择是影响疗效的重要因素。DBS手术的时机应该在合理的时间窗内。研究表明，出现轻度运动并发症的PD患者，接受DBS置入，随访2年后生活质量优于单纯PD药物治疗组。这一研究提示，一旦出现运动并发症（多为轻度）即为考虑DBS手术治疗的时间窗起点。

当PD患者出现严重中线症状（如平衡障碍、频繁跌倒、吞咽及构音障碍）以及严重认知障碍（痴呆）或者幻觉等精神异常（降低抗PD药物后，仍有严重幻觉）等，提示DBS手术的时机可能过晚。这些标志性事件的发生，提示已经到了DBS手术时间窗的终点。

DBS治疗PD可选择的靶点包括丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）、脑桥核（PPN）和丘脑腹中间核（Vim），这些靶点有各自的优势和劣势，其中STN和GPi比较常用：

➤ STN-DBS对震颤、肌强直、运动迟缓等有效；术后可以减少左旋多巴的药物用量，既可间接改善异动症，也有望减轻多巴胺药物诱发的冲动控制障碍和幻觉等；

➤ GPi-DBS同样对震颤、肌强直、运动迟缓有效，有直接抗异动症作用，术后认知障碍下降（尤其是语言流畅性）风险较小，术后对步态问题、语言等的效果优于STN-DBS，但GPi-DBS治疗并不能减少左旋多巴的剂量；

➤ Vim-DBS治疗只对震颤症状有效，并不能改善PD患者其他主要症状；

➤ PPN-DBS治疗对STN和GPi**效果不佳的中轴症状和步态障碍可能有效，但相关研究样本量较小，研究结论不一致。

术后对于DBS**参数的调整（简称“程控”），对疗效有重要影响。术后程控主要包括两部分：初始的程控和其后对**参数的逐步调整。首次程控应该在DBS置入后1个月微毁损效应消退后，药物“关”期进行。

持续性空肠输注LCIG

如果进展期PD出现运动并发症，但口服药物治疗不能有效改善，可以应用持续性空肠输注LCIG。LCIG是一种含有左旋多巴/卡比多巴（20 mg及5 mg/mL）的羧甲基纤维素钠水性凝胶，可通过移动输注泵经鼻-空肠管（临时治疗用）或者经皮内镜下胃造口空肠置管（长期治疗用）输注到空肠。在空肠内，左旋多巴可以快速被吸收。

通过LCIG持续稳定地给予患者个体化剂量，实现持续稳定的左旋多巴血药浓度。LCIG可以减少运动波动，增加开期，减少异动发生，对运动波动相关的非运动症状等也有改善作用，从而提高进展期PD患者的生活质量。

应用LCIG治疗的PD患者应具有下列特点：

(1) PD诊断明确，已经进入进展期，有运动并发症（运动波动伴或不伴异动症），应用标准口服药物治疗方式无效；

(2) 口服左旋多巴后，尚有短暂的“开”期；

(3) 有良好的家庭支持和医疗服务。

出现下列情况则不建议进行LCIG治疗：

(1) 伴发其他严重疾病；

(2) 有感染等不适合进行经皮内镜胃小肠造瘘的病情；

(3) 严重凝血障碍；

(4) 有胃肠道出血的潜在风险；

(5) 有痴呆的患者（但不包括轻中度认知障碍）；

(6) 严重神经精神障碍；

(7) 对左旋多巴无效的严重运动症状（缺乏姿势反射、冻结步态和开期跌倒等）；

(8) 伴发周围神经病。

阿扑**皮下注射泵

阿扑**是一种短效的多巴胺激动剂，也是第一个用于治疗PD的多巴胺受体激动剂。一次皮下注射阿扑**可以快速起效，因此皮下注射阿扑**可以用于突然发作的关期。由于单次注射阿扑**的疗效持续时间＜90 min，因此单次注射不适合持续治疗。置入阿扑**皮下注射泵可以持续稳定给药，使得阿扑**血药浓度稳定，实现持续性多巴胺能**，稳定改善PD患者的运动障碍。

PD患者对于阿扑**的运动反应程度和模式与左旋多巴类似。长期随访研究发现，阿扑**皮下注射泵单独应用或者与左旋多巴联用，可以改善进展期PD的关期发作和异动症，提高患者的生活质量。

置入阿扑**皮下注射泵主要不良反应是局部皮肤反应和神经精神不良反应。应用持续性阿扑**注射泵的患者，发生不良反应风险高于间断注射阿扑**的患者。

如果口服药物的方式不能有效改善PD症状，可考虑应用置入阿扑**皮下注射泵。进展期PD有DBS禁忌证的患者，可以考虑在口服抗PD药物基础上，联用皮下持续注射阿扑**。

左旋多巴经皮制剂

左旋多巴的可溶性差，一直是发展经皮吸收剂型的主要障碍。目前，相关剂型药物ND0612还处于临床试验阶段，ND0612是左旋多巴/卡比多巴的特殊液体剂型，作为贴皮剂型通过皮肤吸收，绕过了小肠吸收过程，减少了肠道功能障碍所导致的药物吸收不规律，可以维持稳定的左旋多巴血药浓度，为LCIG提供了一种替代疗法。

ND0612中，左旋多巴/卡比多巴比例及浓度为60 mg/7.5 mg/mL，分为低剂量（通过1个位点输入，0.24 mL/h，总计8 h，每日左旋多巴总量为115 mg）和高剂量（通过2个位点输入，0.64 mL/h，总计8 h，每日左旋多巴的总量为307 mg）。研究表明，应用ND0612可以减少80%的口服左旋多巴摄入，减少“关”期时间和严重的异动症状。

左旋多巴吸入剂型

试验药品名为CVT-301，目前处于Ⅲ期临床试验中，是可以快速起效的左旋多巴干粉气雾剂吸入制剂，用新型技术将药物送到肺中，使左旋多巴可以快速吸收。该药物可防止患者进入完全“关”期，作为阿扑**注射的替代疗法，可以快速改善患者症状进入“开”期，从而更方便进展期PD患者使用。

试验表明，吸入药物5 min后即可达到治疗所需血药浓度，相比于传统口服剂型起效更快且波动更少。吸入50 mg剂量后，约5 min即可获得运动改善，比阿扑**的10～20 min后起效更加快速。

因对该药物安全性和耐受性研究有限，目前研究中主要不良事件是头晕、咳嗽、恶心，其中咳嗽最常见；患者常在初次吸入时咳嗽，程度从轻度到中度不等，但在初次吸入之后发生的频率会降低。

罗替戈汀透皮贴剂

罗替戈汀是非麦角类多巴胺受体激动剂，其胃肠代谢及半衰期短，生物利用度极低，不适宜作为口服药物，但是它的高脂溶性使它非常适合做成透皮贴剂，尤其适合吞咽困难的患者和择期手术的患者。但有报道称，罗替戈汀透皮贴剂增加PD患者发生不良事件的风险，尤其局部皮肤反应风险较高，红斑和瘙痒是其中最常见报道的皮肤反应。

小结

上述装置辅助的治疗方法，包括左旋多巴和多巴胺受体激动剂的非口服剂型，比单纯的口服抗PD药物治疗，对进展期PD治疗有一定优势。应根据进展期PD患者的特征，依据上述各种非口服抗PD药物疗法的适应证和禁忌证，精准选择个体化治疗策略，从而提高疗效和安全性，提高进展期PD患者的生活质量、日常生活和工作能力。

来源：中华老年心脑血管病杂志