神经结节病的临床表现及诊治

踏**牛

结节病（SA）是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，可能是基因易感人群暴露于不明抗原的一种过度的肉芽肿性反应结果。它可累及全身各个系统，以肺部和胸内淋巴系统最为常见，神经系统受累较少见，不到5%的结节病患者侵犯神经系统，出现神经系统损害的表现，称为神经系统结节病（NS）。在1%的情况下，它只侵犯神经系统，称为孤立性神经结节病。

近年来其发病率呈增高趋势，但关于该病的研究只有少量的报道，该病常无特征性症状及体征，临床表现多样，临床极易误诊。本研究通过对NS的研究进展予以综述，以提高临床医师对该病的认识。

流行病学

结节病是一种全球性疾病，所有种族、年龄、性别均可发病。70%的患者发病年龄在25岁～45岁。在欧洲和日本，年龄超过50岁的女性是结节病的第二发病高峰。年龄小于15岁或大于70岁极少发病。大多数研究表明妇女的患病率稍高一些，且发病率呈增高趋势。

NS平均发病年龄介于33～41岁之间，较其他类型结节病迟发。约50%的患者合并全身性疾病，30%～70%出现神经系统症状。所有系统的结节病因为肺部、心脏或神经系统受累导致的死亡率为1%～5%。

临床表现

NS的神经系统任何部分均可受累，临床表现多样，颅神经、下丘脑和垂体是最常受累部位。临床表现主要取决于肉芽肿的位置和大小。

➤ 颅神经病变

颅神经病变是其最常见的临床表现。任何颅神经均可能受到影响，多发性颅神经麻痹较常见。约50%～75%的成人NS患者中出现颅神经病变，可能与结节性肉芽肿易侵犯基底部软脑膜，导致基底脑膜炎有关。常见的非特异性症状包括头痛、共济失调、疲劳、恶心、呕吐、认知功能障碍、抑郁、震颤等。

➤ 无菌性脑膜炎

高达40%的患者可出现急性或慢性脑膜炎。可表现为发热、头痛、颈强直，有时表现为精神状态改变及多发性神经病。基底膜受影响是可出现颅神经病变。脑脊液检查可出现特征性改变。慢性脑膜炎较常见，需要长期治疗，而急性脑膜炎对糖皮质激素反应良好。

➤ 下丘脑、垂体功能障碍

下丘脑和垂体功能障碍比较常见的，通常是由于室管膜下肉芽肿性浸润在第三脑室。随着性腺机能减退，尿崩症、高泌乳素血症、自主神经功能障碍是最常见的内分泌表现。

➤ 颅内占位、脑积水

以颅内占位的形式发病者较少，可单发或多发，邻近脑实质或脑实质的肉芽肿可表现类似于胶质瘤、脑膜瘤。桥小脑角肉芽肿与神经鞘瘤表现相似。颅内占位可能是无症状的，但可以阻碍脑室系统，导致脑积水，也可引起癫痫发作。

➤ 癫痫发作

7%～22%的NS患者中可出现癫痫发作，可表现为全面性或局灶性发作。其病因包括脑膜浸润与皮质**，实质性肿块，下丘脑功能障碍相关的代谢紊乱，还可能与肉芽肿性小血管炎相关。脑电图有助于诊断。出现癫痫发作，通常需抗惊厥药控制。

➤ 脊髓损害

在最近的一项研究中，约14%的NS患者中出现脊髓损害。多呈亚急性或慢性病程，中枢神经系统结节病临床表现通常出现在诊断后2y，与中枢神经系统结节病不同，脊髓结节病临床表现出现更晚，发病年龄更大，可引起蛛网膜炎、马尾神经功能障碍、硬膜内和硬膜外病变、髓内和髓外病变。临床表现包括腰痛、腿痛、无力、感觉减退或缺失、截瘫、大小便障碍等。脊髓MRI对脊髓损害的诊断具有较高价值。

➤ 周围神经病

NS患者中约4%～20%发生周围神经病变，临床呈急性、亚急性或反复发作性，可发生于结节病的各个阶段。可表现为单神经炎、多发性神经根病变、Guillain-Barre综合征、对称性多发性神经病等。尺神经和腓神经是最常受影响，AIDP和多发性单神经病变常合并颅神经病变。临床表现为感觉异常、受影响肌肉无力或腱反射消失、神经痛。此外，患者可能会出现对称性感觉运动神经病变。

➤ 肌病

结节性肌病通常是无症状的，常在尸检中发现及确诊，有症状的肌病患者小于1%，通常伴有其他系统的结节病。可表现对称近端四肢无力、肌肉疼痛和僵硬，偶尔可扪及结节。肌肉活检可明确诊断。血清肌酸激酶有时升高。

诊断标准

由于NS发病率低，缺乏对其病因的认识，临床诊断标准难以构建。然而，Zajicek　JP等和Hoitsma　E等先后提出NS的诊断标准，并对诊断进行分类，包括明确诊断、很可能诊断、可能诊断。可采用以下标准：

（1）NS的临床表现；

（2）排除其他可能的原因；

（3）神经系统组织活检；

（4）中枢神经系统炎症的实验室检查：脑脊液蛋白、细胞升高，存在寡克隆区带，MRI提示结节性病灶，胸部影像学检查异常，血清血管紧张素转换酶水平升高；

（5）系统性结节病的证据。

由于神经活检困难，只有在少数情况下可诊断明确，具备以上（1）、（2）、（3）可确诊NS；（1）、（2）、（4）、（5）诊断为很可能NS；仅具备（1）（2）两项，不具备（3）（4）（5）项诊断为可能NS。

治疗

目前尚无治愈结节病的方法，治疗仅仅是改变肉芽肿过程及其临床预后。NS的治疗主要是基于临床经验，缺乏大型的前瞻性多中心研究。当前的治疗手段包括药物治疗、放射治疗和手术治疗，以药物治疗为主要手段。

➤ 药物治疗

糖皮质激素仍然是结节病的一线治疗药物。糖皮质激素治疗NS确切机制尚不清楚，但可能是由于已知的抗炎和免疫调节作用。这些作用包括干扰白细胞和成纤维细胞，抑制白细胞进入炎症部位，抑制多种体液因子如参与肉芽肿形成中的细胞因子释放。

一般情况下，起始剂量通常是40mg/d，由于NS的激素剂量通常高于其他部位的结节病，故NS推荐1mg/（kg•d）的起始剂量。在严重的情况下，推荐使用静脉点滴甲基强的松龙1000mg/d维持使用3d，以达到高负荷的起始剂量，然后减量至1mg/（kg•d）强的松维持6～8w，强的松小于10～25mg/d或等效剂量的其他类型激素，在少部分患者中症状趋于复发。

急性起病患者的疗程通常为3～6m，慢性病程患者可能需要低剂量激素维持数年。长期应用激素治疗应注意相关不良反应的发生，如高血压、糖尿病、骨质疏松、消化道溃疡、感染及神经精神症状等。

当激素治疗6～8w效果不佳或不能耐受激素的不良反应时，可加用免疫抑制剂，如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺。在安全性和有效性的基础上，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤可优先使用。甲氨蝶呤是结节病的二线治疗药物，由于甲氨蝶呤有延迟效应，它必须联合糖皮质激素以迅速起效。一般推荐每周口服或皮下注射10～25mg，主要的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、肝功能异常、肺炎等，故需同时口服叶酸1mg/d，定期监测血常规、肝功能。

硫唑嘌呤已被用于治疗激素难治性NS，常用口服剂量为2～3mg/kg，潜在的不良反应与甲氨蝶呤相似，但硫唑嘌呤较甲氨喋呤具有更高的感染率。

作为第三线治疗，抗肿瘤坏死因子1（TNF-a）生物制品如英夫利昔单抗和阿达木单抗已被用于治疗NS。抗TNF-α治疗之前，应排除结核感染。关于阿达木单抗治疗NS的数据较少，英夫利昔单抗较其更常用，通常推荐在第1周、第3周、第5周静脉注射3mg/kg的负荷剂量，以后每6w给药一次。

➤ 放射治疗

对于药物治疗效果不佳或手术禁忌证的情况，推荐颅脑放射治疗。Bruns等报道了1例原发性肺结节病合并孤立性中枢神经系统结节病的病例，MRI显示左侧基底节明显结构性病变，手术治疗后继续口服糖皮质激素，但效果不佳，故予20Gy低剂量颅脑放射治疗后病情稳定。

➤ 手术治疗

当出现脑积水时可行脑室腹腔引流术，对于脑实质或脊髓占位性病变可行手术解除占位，术后需继续口服激素治疗。

预后

急性或亚急性起病的患者比慢性病程患者预后好。尽管32%的颅神经病变或无菌性脑膜炎可能会复发，但其预后是最好的。周围神经病变、慢性脑膜炎、癫痫发作通常表明慢性病程，预后差。

小结

由于对NS发病率低，对其认识不够和对该疾病的报道少，其误诊率较高，错误的诊断可能延误病情或使治疗不当造成严重后果，组织学诊断虽是金标准，但脑***组织检查术困难，应结合临床、影像，特别应着重于应用MRI增强、脑脊液检查，同时建议行胸部X线、彩超等检查排外多系统结节病。NS治疗目前仍是以糖皮质激素为主，放射治疗、手术治疗都有报道，但使用较少。

来源：中风与神经疾病

踏**痕

学习了解神经结节病的临床表现及诊治。