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[专业资源] [基层培训增第21期]原发性免疫缺陷病

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发表于 2017-8-15 07:09 | 显示全部楼层 |阅读模式

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原发性免疫缺陷病(primary immnunodeficiency disease, PID)是指免疫系统的器官、免疫活性细胞(如淋巴细胞、吞噬细胞、中性粒细胞)及免疫活性分子(免疫球蛋白、淋巴因子、补体和细胞膜表面分子)发生缺陷引起的某种免疫反应缺失或降低,导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合征。原发性是由遗传因素或先天性免疫系统发育不良造成的免疫功能障碍,如基因突变(mutation )、缺失(deletion )等。
【诊断程序】
步骤一 是不是原发性免疫缺陷病?→重要疑诊线索
反复、严重、持久的感染。感染的部位以呼吸道最常见,如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎;其次为胃肠道,如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染,如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染。感染反复发作或迁延不愈,治疗效果欠佳,疗程较长才有一定效果。患者发育差、营养不良、慢性病容、轻中度贫血,肝、脾肿大常见。
步骤二 确诊的重要依据
反复频繁发作的感染,无法以次数计算,有轻有重。感染难治且迁延不愈,一般抗感染措施难以奏效。可表现为严重性肺炎、脑膜炎、败血症、皮肤感染、湿疹等,但症状不典型,白细胞不高,不发热,肺啰音不多,胸片肺部阴影不明显。致病菌为弱毒菌株:表皮葡萄球菌、大肠杆菌、副大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌、巨细胞病毒、EB 病毒等。细胞免疫缺陷的病原菌种类常为真菌、病毒,体液免疫缺陷的病原菌种类常为化脓菌。联合免疫缺陷则两者都有。
    原发性免疫缺陷病伴发的自身免疫病有溶血性贫血、系统性红斑狼疮、类风湿病、特发性血小板减少性紫斑、过敏性鼻炎哮喘等。恶性肿瘤以发生体液、联合免疫缺陷时多见,可患淋巴细胞白血病淋巴瘤等。
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初筛检查非常重要
1.IgG、M、A、E水平:一般而言,年长儿和成人总Ig6g/L属正常,<4g/L或IgG<2g/L提示抗体缺陷。总Ig为4~6g/L或IgG为2~4g/L者为可疑的抗体缺陷,应作进一步抗体反应试验或IgG亚类测定。IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常,特别是趋化功能缺陷。
2.抗链球菌溶血素O抗体:若血清ASO在12岁后仍低于50单位可提示IgG抗体反应缺陷。
3.分泌型IgA水平:分泌型IgA缺乏常伴有选择性IgA缺乏症。
4.外周淋巴细胞计数及形态:正常值为(2~6)×109/L,<2×109/L为可疑T细胞减少,<1.5×109/L提示T细胞缺陷;T淋巴细胞及其亚群数量测定,如CD3+、CD4+、CD8+ 、CD4+/CD8+比例。
5.胸部X线片:婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷,但胸腺可因深藏于纵隔中而无法看到,应予注意。
6.迟发皮肤过敏试验(DCH):腮腺炎病毒疫苗、念珠菌、破伤风类毒素、毛霉菌素、结核菌或衍生物等注入体内,24~72小时观察反应,红、肿、硬结6~15mm为阳性,>15mm为强阳性,<5mm为阴性,试验阳性提示TH1细胞功能正常。
7.四唑氮兰染料(NBT)试验:内毒素**中性粒细胞后,正常还原率>90%,<1%提示酶缺乏、慢性肉芽肿病。疾病携带者则呈嵌合体。
8.补体CH50活性、C3和C4水平:总补体溶血力(CH50)活性测定反应参与补体激活的各成分激活后的总活性;C3含量测定反应体内补体激活情况。
                              
                       确诊原发性免疫缺陷病
步骤三  临床评估
1.严重联合免疫缺陷病(severe combinedimmunodeficincy ,SCID) :分为两型
(1)T 细胞缺陷,B 细胞正常:以X-连锁遗传最常见,其病因为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共同受体γ 链基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染,多数病例于婴儿期死亡。
(2)T 和B细胞均缺如:均为常染色体隐性遗传。① RAG-1/-2缺陷:RAG-1或RAG-2基因突变.外周血T 和B 细胞计数均明显下降,于婴儿期发病。②腺苷脱氨酶(ADA)缺陷:ADA基因突变使ADA 的毒性代谢产物累积,抑制T 、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染,极少数轻症在年长儿或成人发病.③网状发育不良:为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍,外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少,常死于婴儿期。

2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷病
①.X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinaemia, XLA):  本病为最常见的原发性B细胞免疫缺陷病,见于男性患儿,其特点是血循环中B细胞及各类Ig均减少或缺乏,T细胞数量和功能正常。通常在生后6~12月时开始反复严重的化脓性感染,如鼻窦炎、肺炎、脑膜炎、中耳炎、败血症和脓疱病等。常并发恶性淋巴瘤、白血病和幼年型类风湿性关节炎
②.婴儿暂时性低丙种球蛋白血症:为原因未明的自限性疾病,男女均可发病,偶有家族史。以婴儿自己开始合成免疫球蛋白(Ig)的时间推迟为特征。自身合成的Ig在生后9~18个月才开始出现,至2~4岁时其含量才达到正常儿童水平,而自然痊愈。血清IgG、IgA、IgM总量常低于4g/L,IgG<2.5g/L。在低Ig期间,患儿容易罹患由革兰氏阳性菌所致的皮肤、呼吸道和脑膜感染。
③.选择性IgG亚类缺陷: 患者的血清总Ig***平一般都正常,而IgG亚类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4中有1种或多种缺乏,低于同年龄儿正常均数2个标准差。我国以IgG3缺陷为主。临床上与丙球蛋白低下血症同样易发生反复细菌感染或无症状。血T淋巴细胞亚群正常,B细胞数量正常或不成熟。
④.选择性IgA缺乏症:发病机制不明,可能与TH2细胞对B细胞合成IgA调控失调有关,部分病例为常染色体隐性或显性遗传。轻症患者可无症状或在婴儿期发生反复呼吸道感染及肠道、泌尿道感染。可有自身免疫性疾病、哮喘、过敏性疾病、肠吸收不良。血T淋巴细胞亚群正常,B细胞数量正常,IgA阳性B细胞缺乏。应避免使用丙种球蛋白,因其含有微量IgA,可诱导患者产生抗IgA抗体而发生对IgA的过敏反应。
3.吞噬细胞数量和功能缺陷
①慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD)X连锁遗传(65%)或常染色体隐性遗传(35%)。特征是吞噬细胞细胞色素(NADPH氧化酶成分)基因突变,致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2,其杀伤功能减弱,导致严重感染及伴全身性肉芽肿和反应性高丙种球蛋白血症,皮肤、肺和**附近常有金黄色葡萄球菌感染,亦常有白色念珠菌等真菌感染。
②Chediak-Higashi综合征:由吞噬细胞杀菌力和趋化性缺陷引起。常染色体隐性遗传。临床表现为反复发生肺部、皮肤化脓性感染和皮下脓肿。常伴有眼部皮肤白化症和神经病变。外周血象及骨髓象出现巨大的嗜中性粒细胞胞浆内包涵体,为特征性的实验室诊断。骨髓移植可治愈部分病人。
4.补体缺陷
补体由9个活性成分(C1C9)和5个调节蛋白(C1抑制物,C4结合蛋白,备解素,H因子和I因子)组成。补体缺陷会发生反复性化脓性感染。除C1抑制物为常染色体显性遗传和备解素X-连锁遗传外,其他补体成分缺陷均为常染色体隐性遗传。如C3缺陷的感染型与抗体缺陷病类似;补体的前端成分(C2、C4)缺陷,易发生红斑狼疮和膜性增殖性肾炎等自身免疫性疾病;补体后端成分(C5、C6和C7)缺陷者,对脑膜炎双球菌和淋球菌敏感。C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿。
5.胸腺发育不全(DiGeorge anomaly,DA):男女都可发生。起因于6~8周时第三和第四对咽囊管分化发育障碍,导致胸腺、甲状旁腺及大血管等多种脏器的发育不全。可为基因异常综合征的一部分,多伴常染色体22q11-pter基因缺失。持续缺失引起心脏畸形、面部异常、胸腺发育不良、腭裂和低钙血症。部分缺失者上述表现仅出现部分,称为不全性胸腺发育不全。约20%病例出现T细胞功能异常;存活婴儿随年龄增长,受损T细胞功能可自然恢复。
  该类疾病的预后随各具体疾病不同预后差异极大,如X 连锁无丙种球蛋白血症因为使用IVIG 大多能健康成活,未用IVIG者很少能渡过婴儿期,约2%死于淋巴网状组织恶性肿瘤。选择性IgG亚类缺陷的预后较好,随年龄增长感染机会减少,到青春期IgG亚类水平可正常。选择性lgA 缺乏症常在5岁以内IgA水平达到正常,预后取决于伴发病。
【治疗程序】
治疗原则:①保护性隔离病人,减少接触感染源;②伴有免疫缺陷的病人,禁止接种活疫苗,以防发生严重疫苗性感染;③一般不做扁桃体切除术和淋巴结切除术,禁忌做脾切除术,免疫抑制类药物应慎用;④使用抗生素以清除细菌、真菌感染;⑤根据免疫缺陷类型给予替代疗法或免疫重建。
1.    一般治疗加强护理,应有适当的隔离措施,注重营养。鼓励患儿尽可能正常生活。一旦发现感染灶及时治疗,有时需长期抗感染药物的预防。下呼吸道慢性感染者,应定期查肺功能。
2.    T细胞缺陷患儿不宜输血或新鲜血制品,以免发生移植物抗宿主反应(GVHR)。若必须应用时,血液应进行放射照射(2000-3000rad)处理,血制品还要严格筛查乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒,以防血源性感染,供者应作巨细胞病毒筛查。
3.    替代治疗
(1)      静脉注射丙种球蛋白(IVIG):仅限于低IgG血症。剂量为100~600mg/kg,每月1次,持续终身。
(2)      高效价免疫血清球蛋白:如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-带状疱疹免疫球蛋白、B组链球菌免疫球蛋白用于预防高危患儿。
(3)      血浆:20ml/kg,必要时可加大剂量。
(4)      其他:包括特异性免疫血清,输白细胞、细胞因子(转移因子、胸腺素、各类淋巴因子),以提高机体的免疫功能。
4.    免疫重建:通过胸腺移植、骨髓移植、造血干细胞移植和胎肝移植,以重建免疫功能,对某些原发性免疫缺陷病可缓解病情,甚至是唯一的治愈措施。胎儿胸腺组织移植是将16周以内的胚胎胸腺植于腹膜下或皮下,用于治疗细胞免疫缺陷病,尤其是胸腺发育不全症。胎儿胸腺移植后很快(常在数天内)出现胸腺重建的表现,并持续存在。
        干细胞移植包括脐血干细胞移植和外周血干细胞移植。脐血富含造血干细胞,可作为原发性免疫缺陷病患儿免疫重建的干细胞重要来源。外周血干细胞移植是将CD34+细胞分离,在体外无菌扩增或定向培养后,再静脉输注患儿,目前尚处于实验阶段。骨髓移植包括同种异体同型合子骨髓移植、同种异体半合子骨髓移植和无关供体骨髓移植,应根据患儿病情和具体情况选定。
5.    基因治疗:某些原发性免疫缺陷病为单基因缺陷所致,一些突变位点已经明确,从而为未来基因治疗奠定了基础。将正常的目的基因片段整合到患儿干细胞基因组内(基因组化),被目的基因转化的细胞经过有丝分裂,使转化的基因片段能在患儿体内**而持续存在,并发挥功能。理论上讲,凡骨髓移植成功的疾病均是基因治疗的指征。
【临床经验及注意事项】
当同胞中已确定为联合免疫缺陷者,新生儿期应进行免疫学筛查。家庭中已发现免疫缺陷病人,应接受遗传学咨询,妊娠期应作产前筛查,必要时终止妊娠。

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