肠道菌群与自身免疫糖尿病：敌人还是朋友？

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4月底在长沙举行的第十二届湘雅国际糖尿病免疫学***上，来自美国耶鲁大学医学院的温蒞教授概述了近年来有关肠道菌群与自身免疫糖尿病相关的最新研究进展。温教授强调，先天免疫会影响肠道菌群的构成，进而影响胰岛的自身免疫及糖尿病的发病风险。就改善肠道菌群、优化自身免疫性糖尿病治疗而言，温教授认为，饮食干预是首选，不同抗生素对1型糖尿病风险的影响存在差异；益生菌长期应用可能对1型糖尿病有保护作用。

自身免疫性糖尿病的特点

自身免疫性糖尿病除血糖增高外，其最大的特点在于具有胰岛素依赖性，即患者一得病就需要进行胰岛素治疗。此外，自身免疫性糖尿病患者伴有自身抗体及自身反应性淋巴细胞。

先天免疫与肠道菌群及自身免疫性糖尿病

自身免疫性糖尿病，也就是1型糖尿病，属于免疫性疾病，而肠道菌群是免疫系统的educator，可促进免疫系统发育与成熟。妊娠、饮食结构、感染、药物、生活环境等多种因素均会影响肠道菌群的构成，而肠道菌群的构成则会对健康产生影响。先天免疫会影响肠道菌群的构成，先天免疫与肠道菌群的相互作用会影响胰岛的自身免疫，进而影响糖尿病的发病风险。

先天免疫有很多成分构成，其中一个非常重要的成分是Toll样受体（TLR）。目前，人们已经在人及实验小鼠中发现了十几种TLR。研究发现，TLR下游的信号传导通路主要包括TRIF和MyD88。动物研究发现，MyD88基因敲除小鼠完全不会罹患糖尿病，说明MyD88基因与糖尿病发病有关。但MyD88基因敲除小鼠机会致病菌感染风险增加。当将上述基因敲除小鼠放在绝对无菌条件下进行喂养和观察时，结果发现，这些小鼠80%罹患糖尿病，与在正常条件下喂养的结果完全不同。为证实肠道的作用，作者将从人的肠道提取出的8种常见菌群输注至敲除或未敲除MyD88基因的小鼠，结果发现，这对未敲除MyD88基因小鼠糖尿病的发病风险影响较小，但可显著降低敲除MyD88基因小鼠的糖尿病发病风险。从这个角度来说，就糖尿病的预防而言，细菌似乎是朋友。但是，将杀伤性CD8+T细胞基因放到MyD88基因敲除小鼠体内却意外发现，这些小鼠会很快罹患糖尿病。对肠道菌群的分析显示，MyD88基因敲除小鼠与未基因敲除小鼠的肠道菌群构成存在显著差异。进一步的研究发现，肠道菌群的产物与胰岛β细胞自身抗原具有很高的同源性。

改善肠道菌群防止糖尿病

饮食干预

饮食是影响肠道菌群及糖尿病发病的重要因素，饮食干预可影响肠道菌群。近期，《自然免疫杂志》上发表的一项动物研究显示，高纤维饮食喂养小鼠的糖尿病发病率可显著降低。总的来说，在改善肠道菌群、优化自身免疫性糖尿病治疗方面，饮食干预是首选和比较容易为大家所接受的重要措施。

抗生素治疗

研究发现，不同抗生素对肠道菌群及糖尿病风险的影响存在差异。动物实验表明针对革兰氏阴性菌的新霉素可抑制1型糖尿病的发病，而针对革兰氏阳性菌的万古霉素可促进糖尿病发病。此外，在妊娠期间、新出生24小时内及断奶阶段对小鼠进行针对抗生素干预时，越早干预对糖尿病风险的影响越显著。另外，未接受抗生素干预、接受新霉素或万古霉素干预三组小鼠的肠道菌群组成存在显著差异。进一步研究发现，万古霉素可增加肠道淋巴结内的记忆T细胞数量以及产生干扰素等炎症因子的T细胞数量。

益生菌

动物研究发现，益生菌短期应用有降低糖尿病之趋势，但未达显著统计学意义；长期应用则可预防及延缓糖尿病的发病。进一步机制研究显示，上述作用可能与益生菌干预可促进T细胞产生免疫调节因子有关。

转自《国际糖尿病》微信公众号