转移灶不可切除的mCRC原发瘤切除的价值与争议

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讲者：浙江大学医学院附属第二医院  张苏展

从晚期肠癌的治疗而言我们经历了几个不同的阶段。我们从“洪荒时代”开始，在最早的时候，治疗肠癌的手段非常少，在上世纪八十年代认为肠癌是对化疗没有效果的肿瘤，主要靠外科处理。那时，大家的共识是对已经有转移灶的，原发灶还可以切除的话，如果做原发灶的姑息切除，那么转移灶是无法切除的。即使做了切除，也只是姑息切除。姑息切除的疗效明显优于改道手术的病人。有些病人，手术探查进去发现已经转移了。那时候缺乏必要的影像学检查手段，肝脏上有无转移，内科医生很难知道，需借助手术探查以明确。对于肝脏上已经有严重的转移的病人，很多外科医生采取的策略就是不作处理。在这三种病人里面，医生是有一定的共识的，尤其是外科医生，即：能够不切除尽量不去切除，如果不能不切除，在肠梗阻症状出现之前即行改道手术。这样的结果其实对我们现在的影响其非常有限。首先，病人的选择是有一定的偏差的，先做改道手术的单纯探查的病人，其病期相对比较晚。我们在讨论转移灶不可切除的病人的原发灶切除时机限定这个题目时候，我们已经把这些病人限定了。限定了的这些病人，其原发灶其实还可以切除。实际上我们有一部分病人，手术探查的时候，转移灶也有，原发灶都是不能切除的。肿瘤广泛的腹膜转移，原发灶已经侵犯到重要脏器，固定在盆腔里或者在骶骨上等，外科医生对此是无能为力的。那么显而易见，这种病人跟后面两种，外科医生经常束手无策，行改道手术，行造口或单纯探查，这些病人效果有差异，实际上在选择时就有偏倚。相对一些局部进展尚不是非常晚期的病人，原发灶通常不去处理，这是当时结果的偏倚。这个结果对今天没有影响意义。

转移性结直肠癌治疗方案的发展

化疗在最近这二十余年来，促进了结直肠癌治疗的飞速发展，使晚期肠癌病人的生存从原来的一年延长到现在的30个月以上，尽管外科医生现在热衷于快速康复、急诊手术、腹腔镜手术、3D腹腔镜手术，但其实这种治疗对延长病人的生存并没有什么帮助。外科的治疗，可以使病人的治疗时间、住院时间都缩短，但是外科切除的效果跟40年以前其实是基本相似的。我最近发表的论文清楚的表明，腔镜手术并不能改善病人的预后，而只能是短期的应用，快速康复也只是让病人的恢复也加快，但是对改善病人的生存是没有帮助的。基于这两个原因，一个是原来的结果对病人其实是有选择偏倚，第二个是现在化疗有翻天覆地的变化，现在对“洪荒时代”的结论应该怎么去看呢。从单药时代慢慢进入到联合用药时代到靶向治疗时代，OS已从原来转移性肠癌的6个月延长到现在的30个月以上。对于曲教授之前提到的维持治疗时代，EFS明显的延长了，但是能不能转化为OS还需要进一步的努力，但至少这个过程是在持续不断的发展的，在这种发展的前提下面我们现在到底有哪些共识，有哪些争议，在指导我们MDT讨论时候，我们外科医生和内科医生怎么来商量治疗程序，仍有一些讨论空间。

共识和现状

我们可以总结一下我们到底有哪些共识。

大家经常讲的一个问题，晚期肠癌原发灶没有症状的病人是不需要进行手术的。这些共识在我们外科医生的报告，在我们的讨论里面提到过多次，但是这样的共识是不是确切存在的呢？其实这个共识最早是来源于NCCN指南，指南明确提出转移性结直肠癌病人在出现症状的时候才考虑做结肠癌切除。其实指南比较明确的是首先它针对的对象是指那些同时有肝肺转移的病人，它所指的病人，是指还有希望治疗的病人，在我们治疗下能达到无瘤状态的病人。对于这种病人，不需要马上去切，而是可以考虑做全身的系统治疗，可以做有效的化疗方案。

第二个问题，在指南里面并没有告诉我们，如果这些转化治疗方案没有疗效该如何处理，因为指南仅告诉我们有效时候该如何处理。如果通过转化取得疗效，那么医生就必须考虑要给病人行手术治疗，不管是原发灶还是转移灶，都应该手术治疗，或者行其他局部治疗，达到比较理想的无瘤状态。我们知道，我们的转化治疗，即使现在mFOL**6、FOL**4、FOL**7三药联用加上靶向治疗，真正可以转化为可切除的状态一般也不会超过30%。其实在我们治疗过程当中，或者说我们最后的强力的化疗方案中，没有给病人带来好转的占70%，那么对这70%的病人应该怎么处理，该不该做原发灶的切除，它的原发灶也在那里的，以后有可能会引起局部症状的，它的原发灶会不会对病人生存有影响呢，在我们的共识中其实并没有明显的提到。

第三，在ESCO指南里提的更简单，其避开这个问题不谈，直接告诉我们这个情况要个体治疗，个体病人个体分析个体处理，所以，我们的指南有共识，但是仅限于很小的一部分共识。我们再看下NCCN指南，对于我们大家更多的关心的问题-我们认为转移灶不可能切除，指南里并没有相关的内容。指南里面有共识，但仅仅是对仅有肝肺转移的病人，有可能转化为可局部治疗，或者手术治疗。对其他病人，目前并没有共识。NCCN指南并没有提到可以接受强力化疗病人要不要做局部的原发灶切除手术。

mCRC原发瘤暂不切除的共识

现在我们明确了，对原发灶暂不切除可有五种情况，这五种情况可以不行手术治疗。现列举其三：第一，转移灶是潜在可切除的，这个在NCCN指南中是清楚的；第二，原发灶没有症状的；第三，仅限于原发灶和转移灶同时性的。更重要的一条，应该接受强力化疗的病人，但是共识中并没有明确指出这些病人，因为其他的因素，比如经济原因，或者病人不能耐受的原因，导致他如果不能接受强力化疗，这些病人该不该切除原发灶，我们不认为没有指征就是不应该切除的，如果是有症状的，如果是异时性的，这一类病人是需要切除原发灶的。在另外三种情况下，转移灶确定无法切除，肝肺以外也有转移的，如果这类病人因为各种原因不再接受强力化疗，或没有条件接受强力化疗，该不该做原发灶切除呢，现在没有这方面的共识。

mCRC原发灶切除的争议点

没有共识，我们要依据什么来指导我们临床实践呢？最近有些研究得出了一些非常矛盾的结果。有这样一种情况，如果在化疗过程中接受急诊手术，其死亡率比较高；但是不手术治疗，如果化疗没有效果，导致可切除的状态发展成不可切除。手术治疗的并发症会不会影响全身治疗，这些争议大部分仅是基于理论上的一些推断，而没有确切的循证医学的证据。首先原发灶有没有症状现在没有统一的标准，比如在NCCN讨论中，很多医生认为肠镜无法通过，就是肠梗阻的一个指标，有些医生则坚持肠梗阻一定要临床症状和影像学结合起来，才能诊断肠梗阻。第二，原发灶的存在，会不会影响全身治疗，很多医生会有疑虑，在用到5FU或贝伐单抗治疗后，会不会带来肠道穿孔、肠道出血这些并发症，会导致我们没有办法去治疗。目前总体来说还是行手术切除的多，对于其中原因，还是因为病人选择中的偏倚。2014年发表于ANN SURG上的一个研究指出，在美国原发灶切除是主流，同时结果也显示原发灶切除对病人的生存是有一定的获益的，但是这个研究对病人是不加选择的。

同一个数据库，不同的作者做不同的研究，用不同的方法，得出了完全不同的结论。另外一篇SCI论文的教授，其研究从一样的数据库，选择的样本量小一点，比较了每一年接受了原发灶切除的病人比例，发现在一段时间内，接受原发灶切除的病人比例越来越少，但是病人的生存越来越长，提示可能存在过度切除，但是他没有考虑这么多年来化疗对生存延长的贡献，得出的结论是化疗会越来越多，外科手术治疗会越来越少。最近荷兰的一个研究，发现先切除原发灶也可以使患者获益。总的来说，化疗和手术结合生存是最长的，先化疗后右手术OS为20.7个月，先手术后化疗则是18.8个月，单独化疗仅11.9个月，在系统治疗前，实施原发灶切除可使病人获益。

我们在考虑转移灶无法切除，同时发生结直肠肝转移处理的时候，应问自己一个问题：原发灶和转移灶哪一个危险更大。对于此，可以举两个极端例子：如果肝脏转移灶非常多，结肠只有一个不是很晚期的肿瘤，局部肿块比较小，梗阻情况也不严重，大部分医生会毫不犹豫优先处理肝脏情况。如果肝脏转移灶不复杂，肠道肿瘤梗阻症状比较严重，那就会毫不犹豫先处理结肠原发灶。但是对于介于二者之间的，有必要问我们自己三个问题：首先这类病人有没有条件接受强力的靶向治疗，mFOL**6、FOL**4、FOL**7三药+贝伐单抗，有效率可达到70%以上，在70-80%有效的情况下，可以先交给内科医生先去接受强力的化疗，产生疗效后再做进一步处理；第二，问自己肿瘤对治疗的反应好不好，如果反应较好，单纯的化疗就可以延长病人的生存；最后还要问原发灶还有没有其他存在。有非常有效的情况下，我们是不是还要对结直肠原发灶做治疗？

转自CC**临床频道