培美曲塞&雷替曲塞，我们差别大着呢！

柏*溪

单从药物名称上看，就知道培美曲塞和雷替曲塞是一家子，但让人不解的是，两药的临床应用领域和地位却是大相径庭。

培美曲塞因其高效低毒至今仍风光地活跃在非小细胞肺腺癌的一线治疗中，而雷替曲塞则只能在晚期大肠癌治疗中做氟尿嘧啶的替代。

为什么一样的出身却是不一样的命运呢？这还要从它们作用机制的差异说起。

一

作用机制

大家还记得吧？DNA由4种脱氧核苷酸组成，分别是脱氧腺苷酸（dAMP）、脱氧鸟苷酸（dGMP）、脱氧胞苷酸（dCMP）和脱氧胸苷酸（dTMP），其中dTMP是由脱氧尿苷酸（dUMP）在胸苷酸合成酶（TS酶）的催化下获得一个由四氢叶酸运来的甲基后合成的。

具体过程是： TS酶上的嘧啶结合部位和叶酸结合部位分别与dUMP、5,10-甲酰四氢叶酸形成三联复合物，然后三联复合物解离，释放出dTMP、二氢叶酸和TS酶。大家熟悉的氟尿嘧啶就是通过到体内活化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP）后，代替dUMP和TS酶、5,10-甲酰四氢叶酸形成不易分离的三联复合物，从而使TS酶失活，最终抑制dTMP，和DNA的合成。

与氟尿嘧啶不同，雷替曲塞作为抗代谢类叶酸类似物，是通过和TS酶上的叶酸结合部位结合后，直接特异性地抑制TS酶，最终减少dTMP与DNA的合成。

培美曲塞虽然也是叶酸类似物，但确切地讲，它更是一种抗叶酸制剂，通过抑制合成叶酸所必须的酶（TS酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶），来抑制四氢叶酸的生成，最终造成DNA、RNA及蛋白质合成受阻。

二

药动学特点

培美曲塞和雷替曲塞作为叶酸类似物，药动学特点是相似的，比如，进入体内后均可经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存于细胞中。聚谷氨酸盐代谢物的存在可提高对TS酶的抑制能力、延长药物在肿瘤细胞内的作用时间。

除在细胞内被聚谷氨酸化外，二者均不被代谢，主要经肾小球过滤和肾小管分泌后以原形经尿路排泄（培美曲塞：70%-90%；雷替曲塞：40%-50%），肾功能降低会导致总体清除率下降。因此，肾功能不全者应根据具体的肌酐清除率进行不同的剂量调整，具体参照药物说明书。

虽然培美曲塞和雷替曲塞均不经肝脏代谢，但对于肝功能不全患者，剂量如何调整，二者说明书的表述有所不同。

培美曲塞说明书未提出肝功能不全患者需要剂量调整，但是对于培美曲塞导致的肝损伤则需给予相应的剂量调整。

雷替曲塞说明书则明确提出“轻到中度肝功能损害患者虽不需调整剂量，但是因为部分药物经粪便排出，且这些患者预后较差，故仍应慎用本药；对于显性黄疸或肝功能失代偿患者，由于缺乏安全性数据，不推荐使用”。

两药说明书对于肝功能不全患者用量的不同推荐，考虑与二者以原形经尿路排泄的比例不同有关。

三

溶媒选择

培美曲塞配置时需要注意，溶媒只能选择100ml 0.9%氯化钠注射液，而且每100mg需先用4.2ml 0.9%氯化钠注射液溶解成浓度为25mg/ml的溶液后，再用0.9%氯化钠注射液进一步稀释至100ml，滴注时间超过10分钟。

雷替曲塞则既可使用0.9%氯化钠注射液，也可使用5%葡萄糖注射液，体积为50-250ml，给药时间为15分钟。

四

药物相互作用

（1）叶酸类制剂

我们知道，培美曲塞使用前及使用期间需口服叶酸片以减轻骨髓抑制和消化道毒性，那么，雷替曲塞在使用期间能否也让患者服用叶酸片呢？

另外，大家都知道，在FOL**方案中，氟尿嘧啶和亚叶酸钙的联合使用有增效作用，于是曾有医生提出，是否使用雷替曲塞时也可联用亚叶酸钙呢？

首先，雷替曲塞不仅未要求口服叶酸片，并且在说明书中还明确说明“与叶酸、亚叶酸以及包含这些成分的维生素制剂合用会降低药物作用，所以在使用本药前和使用本药期间禁用此类药物”。

所以，以上两个问题的答案现在看来是否定的！推其原因，考虑与其作用机制有关（雷替曲塞为叶酸类制剂，通过与TS酶的叶酸结合位点发挥作用），如同时使用叶酸类制剂，会与雷替曲塞产生竞争性抑制作用！

同样道理，雷替曲塞超量使用时则是需要使用亚叶酸钙解救的！雷替曲塞的使用剂量为3mg/㎡ q3w，超量使用会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/㎡，一旦不小心超量使用了，可考虑及时使用亚叶酸钙解救（说明书中推荐每6小时静脉注射25mg/㎡）。注意，越晚使用效果越差！

（2）非甾体类抗炎药

结合培美曲塞和雷替曲塞的排泄特点，加之考虑到非甾体抗炎药的肾毒性及经肾小管主动分泌的特点，在培美曲塞和雷替曲塞的说明书中均对非甾体抗炎药的使用做了说明。

培美曲塞说明书中明确提出：

• 同时应用布洛芬导致培美曲塞清除下降；
• 肌酐清除率＞80ml/min，培美曲塞可以和布洛芬同时用药（400mg，4次/日）；
• 肌酐清除率=45-79ml/min，与布洛芬同用要谨慎；
• 有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前至少2天、用药当天和用药后至少2天，不推荐使用半衰期短的非甾体类抗炎药；
• 在应用本品治疗前至少5天、用药当天和用药后至少2天，应中断长半衰期非甾体抗炎药的治疗，如果必须应用非甾体抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制及胃肠道毒性。

雷替曲塞的说明书对于非甾体抗炎药的使用，仅表述为“肾小管主动分泌能促进雷替曲塞经肾排泄，提示雷替曲塞有可能与其他主动分泌的药物如非甾体抗炎药发生相互作用，但目前临床安全性试验未发现雷替曲塞和非甾体抗炎药同用时出现明显相互作用”。

五

不良反应

同为叶酸类似物的培美曲塞和雷替曲塞不良反应也是类似的，最常见的是轻中度（WHO1/2级）的乏力、发热、皮疹、恶心呕吐、腹痛腹泻、骨髓抑制及可逆的肝酶升高，但以上反应也偶有3-4度毒性出现，需引起重视。另外，二者也均可致脱发、感觉神经障碍如味觉异常（多为轻度）、脱水、结膜炎。

培美曲塞和雷替曲塞对血液系统的影响主要表现在白细胞和血红蛋白下降，对血小板的影响相对较小；关于皮疹的发生率，雷替曲塞为14.3%，培美曲塞在**预处理的情况下皮疹/脱屑的发生率仍为15.9%；在对心血管系统的影响上，二者稍有差别，培美曲塞主要导致室上性心动过速（发生率＜1%），雷替曲塞则表现在导致心律异常（2.8%，对照组1.9%）和心功能异常（1.8%，对照组1.4%）。

另外，雷替曲塞还有导致外周性水肿、关节痛、肌痉挛的报道，但培美曲塞未见到相关报道。

看了以上对比培美曲塞与雷替曲塞的逐条分析，想必大家现在对名称相似的这两个药会有一个更加清晰深入的认识了！

M****e

楼主写的很详细，有用！

柏*溪

Morvene 发表于 2017-12-08 16:02:09
楼主写的很详细，有用！ ...

感谢会员老师，希望多多交流

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老*尚

学习学习，增长知识，感谢楼主分享！