说药事话药理系列——小PPI大问题

柏*溪

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）是目前治疗效果比较好的新一代抑制胃酸分泌的药物，相比于H2受体抑制剂一类，作用位点不同且有着不同的特点，夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长，副作用发生率偏低等优点让其成为治疗消化性溃疡，反流性食管炎（GERD）和消化道幽门螺旋杆菌感染的先锋类药物，更是广泛应用于减少药物性对消化道**，治疗由于药物引发的消化道出血等领域。常见于心血管治疗领域与抗血小板凝集治疗配合使用，或者配合需要长期服用NSAIDs这类消化道不良反应风险高的镇痛抗炎药的患者用来保护胃十二指肠黏膜。

PPI是一个庞大的家族，常见的有阿斯利康家族的老大奥美拉唑和老四埃索美拉唑，***有作用位点多速度快的雷贝拉唑和口崩剂型兰索拉唑以及安全性更高的德系泮托拉唑。PPI作用于泌酸的最后环节。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道使其H＋/K＋-ATP酶失活从而达到抑酸目的，使胃部PH值升高。

不良反应

那么对于需要长期服用PPI的患者而言，除了常见的头痛，困倦，偶尔皮肤痒这些不良反应以外，还有一些不常见但需要注意的几点不良反应，而且可以采取一些措施避免或者减少不良反应的发生率。

1.长期使用PPI会导致CODA(Clostridium difficile-associated diarrhea, 艰难梭菌相关性腹泻）的风险上升，尤其是住院病人。2012年，美国食品和药物管理局（FDA）发布了一项安全警示，希望医疗人员考虑到续性腹泻的使用PPI患者中艰难梭菌感染的可能。鉴于其潜在风险，FDA考虑到确诊为CODA的患者持续性腹泻而且很难好转，建议PPI的治疗为适用于治疗的最低剂量和最短持续时间。[1]

2.皮肤和系统性红斑狼疮：作为现有自身免疫性疾病的最新发作或加重的诱因已被报道; 大部分报道的是皮肤红斑狼疮（CLE），在其连续治疗2年后，主要发生在老年患者中（也有一些发生于只有7个月龄的患者中的报告）; 完全恢复通常发生在停药后12周内。 系统性红斑狼疮（SLE）不太常见，通常发生在开始后30天内，主要发生在老年人中（有些病例报告为年轻成年人）; 临床症状一般在8周内解决。 如果出现CLE或SLE的征兆或症状，请停止治疗，并咨询专家进行评估。[Uptodate]

3.骨折：FDA认为长期使用PPI治疗可能会增加髋，脊椎或手腕的骨质疏松症相关的骨折发生率。应该监测大剂量或长期治疗的患者。在最短的时间内使用最低有效剂量[2], 有条件的话也可以让患者服用维生素D和钙补充，并遵循适当的指南，以降低患者风险的骨折风险。

4.低镁血症：这个概率比较少，但是对于心血管疾病的患者不能忽视。通常PPI使用> 3个月（大多数病例> 1年的治疗）。 可能有症状或无症状; 严重的病例可能导致癫痫发作和心律失常。应该考虑在长期治疗开始之前获得血镁浓度，特别是如果同时服用并用会导致低镁血症的药物如***，利尿剂，并随后定期随访。 低镁血症可以通过镁补充来矫正，有时候可能需要停止PPI治疗; 血镁水平通常在停止后1周内恢复正常。[3]

无论是患者补充钙还是镁，应于PPI使用保持间隔，因为PPI改变胃部PH值，影响其吸收。同理阿司匹林肠溶片也对胃部环境也有要求，PPI改变PH值呈偏碱性，很可能导致肠溶片提前崩解。

5.下呼吸道和胃肠道感染风险加大，不知道是不是因为改变胃酸PH值引发的蝴蝶效应，使得病原体更容易在上胃肠道定居，目前机制尚不明确。但是已有研究指出会增加CAP和HCAP感染风险。[4,5]

6.维生素B12缺乏：长期治疗（≥2年）可能导致维生素B12吸收不良和随后的维生素B12缺乏。缺乏的程度与剂量有关，女性和年龄较小者（<30岁）的关联性更强; 在治疗停止后患病率下降。提一句，二甲双胍也会一定程度导致维生素B12缺乏。[6]

7.在用PPI治疗6个月或更长时间的患者中，在停药前应考虑剂量递减。患有GERD或消化不良的患者在无症状至少三个月后也应考虑使用锥度减量(taper reduce)。对于中高剂量PPI的患者（例如： 奥美拉唑40mg QD或BID），可以每周减少剂量50％，直到患者服用达到最低剂量。一旦保持最低剂量一周，患者就可以停药。

8.PPI广泛应用于心血管领域治疗阿司匹林所诱发的消化道出血，然而根据最新一项数据统计，PPI可能增加心血不利因素，继而增加心梗MI的风险。二者联系尚未进行随机对照试验证实。[7]

来自美国斯坦福大学的Nigam H. Shah，MBBS，PhD和同事在6月10日在PLOS ONE上发布了他们的数据挖掘的研究结果。调查人员审查了超过1600万临床文件，290万人的药物警戒数据。报告称PPI，但不是H2阻断剂，似乎与MI的高风险相关。具体而言，接触PPI的GERD病患者的MI风险增加了16％（95％Cl，1.09 - 1.24）。 研究者还记录了心血管死亡风险增加了两倍（HR，2.00; 95％Cl，1.07倍至3.78倍; P = 0.031）虽然研究人员承认PPI拥有庞大的使用人群，但他们认为这不是没有可能性，因为在服用H2阻滞剂的患者中却并没有发现这个趋势。

研究还表明，PPI针对包括年轻人在内以及那些不需要服用抗血小板聚集药物治疗的普通患者而言也有不利影响。PPI并不是直接影响血小板凝集功能，而是通过一种尚未明确的机制来起作用。推测可能是PPI抑制了DDAH（二甲精氨酸酶）的活性来提升心血管风险的。DDAH是心血管风险控制的核心关键，代谢ADMA（一种内源性和竞争性一氧化氮合酶抑制剂）。内皮一氧化氮对于维持血管内环境稳定是至关重要的。如果PPIs改变一氧化氮生产，这就不难解释为什么牵连甚广。

但是美国胃肠病学协会临床实践科副主任Joel Rubenstein博士虽然同意结果，随即表示目前不建议患者停止使用此类药物，这项研究值得进一步关注，但是两者关联性目前不是很明确，很容易被其他因素混淆。

药物相互作用

除此之外，虽然整体PPI是一类非常安全的药物，但是它们的代谢差异可能导致特定的药物相互作用。关于pKa，生物利用度，血浆峰值水平和排泄途径，PPI之间存在一些差异。此外，PPI通过稍微不同的途径代谢，这可能影响其在某些种族群体中的临床效力并且可能导致药物相互作用的差异。

其中奥美拉唑和艾美拉唑大部分通过CYP2C19代谢，因此相互作用的可能性在PPI中是最大的；

虽然雷贝拉唑也被这种同工酶代谢，但它显然对CYP3A4有着更显著的密切关系；

兰索拉唑在体内主要通过CYP3A4代谢，已经报道了与茶碱的相互作用；

泮托拉唑的代谢主要涉及CYP2C19 O-脱甲基化，但是该步骤随后迅速通过硫酸盐缀合。结果CYP3A4和CYP1A诱导不明显，所以泮托拉唑与其他药物相互作用的程度也是最低的。

虽然PPI与众多药物有相互作用，大多密切观察就可以了。然而PPI与氯吡格雷的相互作用的严重性却不能忽视。诸如奥美拉唑，埃索美拉唑通过影响肝酶CYP2C19代谢来大幅降低氯吡格雷的作用。Medscape给出的评级是Serious；Uptodate给出的是D-Level（Consider therapy modification），所以必要时避免或者选择换药。

注意事项

另一个问题是在治疗稳定的患者中用另一个PPI替代另一个PPI的有效性。这个问题很重要，因为有时候根据患者经济水平还有医疗成本考虑时PPI有可能需要替换。在一项涉及105位GERD患者的研究中进行了研究，这些患者服用奥美拉唑状态稳定，但将其转化成等剂量的兰索拉唑[8]。评估表明，在转换后，平均症状严重程度评分显著增加。此外，33％的患者消耗更多的非处方胃灼热药物，13％的患者因胃灼热而更频繁地改变饮食，总体患者满意度显著降低。在对照临床试验中观察到的PPI功效可能不一定能转化为这些药物彼此替代时的等效功效。