说药事话药理系列之质子泵抑制剂：不是想用就能用

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质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPls）的研发与应用开创了药物治疗各种酸相关疾病的新时代。但随着在临床中的广泛应用，PPIs 的应用不再局限于消化内科，在神外、肿瘤等科室处方上也经常出现，值得关注、探讨的问题日益增多。
一、PPIs 的用于上消化道溃疡胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓 - 艾综合征（Zollinger-Ellison 症候群）、吻合口部溃疡等。这些都是大家比较熟悉的应用。质子泵抑制剂为「前体药」，需要在酸性环境中活化，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+-ATP 酶），阻断胃酸分泌服药一周均可抑制 24 小时胃酸量的 90%。PPIs 有直接的抗 Hp 作用，与抗生素有协同作用，协同的机制主要是 PPIs 抑制酸的分泌，胃内 pH 升高，为抗生素发挥作用提供了一个较好的 pH 基础，从而使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌能力。以 PPIs 为基础、联用克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑中的两者的三联 1 周疗法是根除 Hp 治疗的一线方案，在含 PPI 的三联疗法中加入铋剂成为四联疗法，可获得更高的根除率。
二、PPIs 用于应激性溃疡应激性溃疡（stressulcer，SU）是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变，最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化。其中最常见的应激源有：重型颅脑外伤（又称 Cushing 溃疡），严重烧伤（又称 Curling 溃疡），严重创伤及各种困难、复杂的大手术术后等。关于应激性溃疡，首先并非所有的大小手术都要预防，其次，应激性溃疡一定要用 PPIs 吗？仅下列情况列为应激性溃疡的高危人群。①高龄（年龄≥65 岁）；②严重创伤（颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂、困难的大手术等）；③合并休克或持续低血压；④严重全身感染；⑤并发 MODS、机械通气＞3 d；⑥重度黄疸；⑦合并凝血机制障碍；⑧脏器移植术后；⑨长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；⑩1 年内有溃疡病史。当有可能发生应激性溃疡的疾病或因素存在时，在未发生前，对拟作重大手术的病人，估计术后有并发 SU 可能者，可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药，以提高胃内 pH 值。常用的疗法如：质子泵阻滞剂（PPI）奥美拉唑 20 mg，1 次 /d。对严重创伤、高危人群的预防：应在疾病发生后静脉滴注 PPI，使胃内 pH 迅速上升至 4 以上，如奥美拉唑（40 mg，2 次 /d）。一旦发现呕血或黑便等消化道出血症状，提示 SU 已发生，PPIs 针剂如奥美拉唑，首剂 80 mg，以后 40 mg，q8h 维持。此外，H2 受体拮抗剂、胃黏膜保护剂等也可有预防应激性溃疡的作用，用药时可考虑患者自身情况和费用选择。
三、用了 PPIs 还需要用 H2 受体阻断剂吗？这个问题临床上尚存在争议，有人认为，H2 受体拮抗剂夜间控制胃酸效果显著，在使用 PPIs 的同时, 在睡前加服 H2 受体拮抗剂, 可以加强夜间对胃液 PH 值的控制。另一种看法是 PPIs 对质子泵的抑制作用是不可逆的，故抑酸作用时间长，待新的质子泵形成后，才能恢复其抑酸作用，抗酸作用可维持 24 小时之久。同时使用 H2 受体拮抗剂意义不大，且会增加不良反应。元芳你怎么看？
四、阿司匹林 + 氯吡格雷与质子泵抑制剂联用的问题有报道称，氯吡格雷和质子泵抑制剂均通过细胞色素 P450 同工酶系统代谢，质子泵抑制剂通过竞争性抑制细胞色素 P450 同工酶 CYP2C19，而降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加复发心血管事件的概率。阿司匹林 + 氯吡格雷是心内科的常用药，是否需联用 PPI 也是个令人徘徊的问题。是否应用 PPI，应首先评价消出血风险。比如对于高龄或服用非甾体抗炎药的患者，或合并肾功能不全或贫血的患者，因属于消化道出血的高危人群，是应该用的。如果不是出血高危人群的话，可以不用，或首先考虑胃黏膜保护剂和 H2 受体拮抗剂。毕竟小剂量阿司匹林对胃粘膜损伤是比较小的，而氯吡格雷影响就更小，如果是预防性用药，其实 H2 受体阻滞剂也可以了。
五、胃全切除术后还需要用 PPIs 吗？NCCN 指南要求，胃癌术后检测 HP，如有感染，需要处理。那么胃全切除后还需要用 PPIs 吗？这里主要指的应该是胃大部切除术后而不是全胃切除术后。HP 主要定居要求胃窦黏膜，全胃切除后应当不在存在 HP 问题。另外，PPIs 主要抑制壁细胞胃酸分泌，全切除后不需使用 PPIs。如果是胃大切术后，胃体的大部分已切除，仅剩部分体、胃底，还是有胃酸分泌的，但此时已明显减少了，可减量用。
六、PPIs 的酸反跳现象PPIs 不宜长期大剂量使用，一般 6-8 周后根据患者情况考虑减量或停药，脑出血或脑梗死的病人，急性出血期后，大便隐血阴性一周可停药。应激如果有消化道出血则根据应根据患者症状及大便隐血情况，Cusing 溃疡治疗则 2-4 W。酸反跳指停用抑酸药物后胃酸分泌增加超过治疗前水平。PPIs 酸反跳可以再次诱发酸相关症状出现, 不仅增加医疗费用, 也给 PPIs 治疗的终止带来问题。预防酸反跳现象，要严格把握 PPIs 的适应证，避免过度使用。另外可考虑降阶梯治疗，如用 8 周后减量，减为 10 mg/d，再逐渐减为隔日用，或按需治疗。