抗肿瘤免疫治疗的生力军——PI3Kγ抑制剂

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目前普遍认为炎症与肿瘤密切相关，因炎症是肿瘤微环境的重要组成部分，而肿瘤微环境则对肿瘤的侵袭和转移起到了关键性的作用。肿瘤相关的炎症主要包含的特征有白细胞浸润、细胞因子和趋化因子的存在、组织重塑和血管生成。而肿瘤的生长是由浸润在肿瘤微环境中的白细胞主要成分肿瘤相关巨噬细胞（TAM）所诱导的。 根据巨噬细胞的活化类型及其在肿瘤微环境中的不同作用，TAM主要分为M1型和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞主要发挥促进肿瘤发生、生长、侵袭和转移的作用。同时M2型TAM还参与肿瘤微环境血管新生及抑制免疫的功能。M2型TAM可以通过一系列可溶性抑制因子及膜表面抑制因子抑制效应T细胞及自然杀伤（NK）细胞的抗癌活性。因此，如果能抑制M2型TAM的生产，则可成为肿瘤治疗的新靶点。这就如同免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体一样，能在肿瘤治疗中均表现出较好的疗效。 今年11月，《Nature》杂志上的一篇文章揭示，PI3Kγ是关闭TAM免疫抑制功能的分子开关。PI3Kγ失活的巨噬细胞会高表达MHCⅡ类分子及IL-12，同时会低表达免疫抑制分子IL-10、精氨酸酶等。PI3Kγ可通过降低转录因子NF-κB的活性、提高转录因子C/EBPβ的活性，达到同时抑制免疫调节性炎症、促进免疫抑制的功能。 在肿瘤模型中，抑制TAM的PI3Kγ可以激活适应性免疫、增强细胞毒性T淋巴细胞的招募及活性，从而显著抑制癌细胞的生长及转移。也就是说靶向TAM的PI3Kγ抑制剂具有免疫治疗的功效，同时与T细胞免疫检验点抑制剂PD1联合治疗会有更好的效果。 由于M2型巨噬细胞还有促进肿瘤发生、生长、侵袭和转移以及参与肿瘤微环境血管新生的作用，关于PI3Kγ抑制剂是否也在这些方面起到作用还需要进一步去研究和验证。同样在今年5月份发表于《Cancer Discovery》杂志中的一篇文章也证实了PI3Kγ是控制免疫抑制的关键分子开关。研究表明PI3Kγ选择性地驱动了巨噬细胞中的免疫抑制转录程序。抑制PI3Kγ能够增强抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤细胞的侵袭、转移，还可以改善胰腺导管腺癌（PDAC）导致的纤维化瘢痕的发生，显著改善了小鼠的生存状态。 综上研究表明，PI3Kγ抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用在抗肿瘤的免疫治疗上会取得更好的治疗效果，为免疫治疗增添了生力军。 【文章来源】微信Medical Research