他汀类降脂药安全吗？

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作者：李青  天津市泰达医院  

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，也就是胆固醇合成酶的抑制剂，可抑制胆固醇和甘油三酯的合成和分泌，为目前临床上应用最广泛的一类调脂药物。由于这类药物的英文名称均含有“statin”，故简称为他汀类。包括立普妥（阿托伐他汀），可定（瑞舒伐他汀），美降之（洛伐他汀），舒降之（辛伐他汀），普拉固（普伐他汀），来适可（氟伐他汀）。

2013年，国际医学界将冠心病、脑卒中和外周血管动脉粥样硬化整合到一起，提出一个新的管理理念，称动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。他汀是ASCVD预防的基石，他汀治疗还可以改善血管内皮功能，逆转动脉粥样硬化斑块，降低心血管事件。他汀的临床地位逐渐得到重视。坚持足量、长期的他汀规范治疗，对中国患者降低心脑血管事件将非常有益。

但是，我国对他汀类药物的使用普遍不足，一是因为我国对高脂血症的重视程度还较低，二是因为对他汀类降脂药的安全性过多担忧。

那他汀类降脂药安全吗？

目前对他汀类药物安全性主要集中在肝脏安全性，肌肉安全性，肾脏安全性，新发糖尿病和亚裔人群的使用等五个方面的问题。

一、肝脏安全性

他汀引起有临床意义的转氨酶升高的发生率很低，据统计，他汀引起ALT 3倍升高的发生率不到1%，5倍升高的发生率＜0.5%，9倍升高＜0.2%。而且减量或停药后肝酶水平即可下降，即使不调整剂量，70% 也会自行下降。在肝酶增高后继续使用他汀类，没有引起肝衰竭的报道，也没有证据表明他汀与明显的肝损伤及肝衰竭有关，他汀治疗中肝衰竭发生率为百万分之一，并不高于普通人群。

美国脂质协会对他汀安全性给出了建议：总体来说，无需常规监测肝功能，但是当患者出现黄疸、不适、疲乏、无力等症状时需要监测；在监测指标上，应考虑同时检测总胆红素指标，而非单纯转氨酶指标。如果治疗期间，ALT或AST升高在1~3倍，不必停用他汀；如果超过3倍，应随访病人并重复检测，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释，需停用他汀。

2012年FDA修改他汀说明书，也建议取消定期检查肝功规定，改为开始用药前和有肝功不良症状时。

非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌证，但已有严重急性肝损伤或活动性肝炎患者应该慎重评价获益与风险的关系。

总之，他汀类药物的肝脏安全性临床上无需过多考虑。

二、肌肉安全性

2001年，西立伐他汀因肌肉安全性而退出市场；2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告；2012年，FDA对洛伐他汀的使用进行了限制。

他汀所致肌损害主要包括肌痛、肌酶升高和横纹肌溶解。目前共21个临床试验结果显示，他汀相关肌病比率为5/10万人年，横纹肌溶解症比率为1.6/10万人年，发生率都很低。

2011年，京都大学Sakaeda T教授等对2004-2009 年FDA不良反应事件报告系统数据库进行分析，发现4种他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）均探测到肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高的相关性信号，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀具有更强的信号。

由此可见，不同他汀的肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生率低。不建议常规监测肌酸激酶（CK）水平，除非患者出现肌肉症状，如肌痛、肌无力等。一旦患者出现肌肉症状并伴CK>10倍的水平，应停止他汀类药物治疗。

三、肾脏安全性

一些研究认为，氟伐他汀和瑞舒伐他汀可能增加尿蛋白的风险，在接受瑞舒伐他汀80mg治疗的患者中，2％的患者尿蛋白定量值升高。美国FDA汇总了其他他汀的所有相关数据，得出结论，瑞舒伐他汀80mg治疗会引起尿蛋白显著升高，同时，这种效应呈剂量依赖性，瑞舒伐他汀40mg引起尿蛋白中度升高。

2016年，由新上市的瑞舒伐他汀生产商阿斯利康公司赞助了一项研究，命名为PLANET研究，旨在评估瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对糖尿病合并肾病患者的肾脏影响。研究为随机双盲、平行对照研究，纳入来自欧美国家147个研究中心。

PLANET分为PLANET1和PLANET2，PLANET 1入选患者为进展性肾病合并糖尿病(N=353)，PLANET 2入选患者为进展性肾病无糖尿病 (N=237)。两组患者均随机给予瑞舒伐他汀10mg/日、瑞舒伐他汀20-40mg/日或阿托伐他汀40-80mg/日治疗，两个研究随访时间为52周，观察指标有患者的尿蛋白/肌酐比值、肾小球滤过率以及其他指标的改变。

研究发现，两组研究中，阿托伐他汀均能显著的降低蛋白尿，而瑞舒伐他汀则无明显影响。更重要的是，服用瑞舒伐他汀20/40mg的患者，都导致肾小球滤过率下降，而阿托伐他汀组没有明显影响。研究提示，阿托伐他汀对肾脏没有影响，而瑞舒伐他汀对肾脏有不利的影响。

该研究于2012年结束，共持续了6年。面对投入巨资后却得出了明显不利于自己的研究结果，阿斯利康公司经过艰难的思考后，终于在2015年公布了研究结果。

有学者认为，瑞舒伐他汀分子结构中的甲基磺酰胺基团水解后去甲基，形成磺酰胺基团，易析出结晶而引起肾小管损伤。

目前认为，他汀对轻、中度慢性肾脏病患者不仅没有影响，而且还能减少死亡率和心血管事件发生率，但对重度CKD或透析患者少有获益。慢性肾病并不妨碍他汀类药物的使用，但应根据肾功能水平选择不同的他汀和剂量，美国肾脏病学会的建议是，阿托伐他汀、普伐他汀无论肾功能如何都不需要调整剂量，而瑞舒伐他汀，当GFR<30ml/min时，初始剂量5 mg/d，使用剂量不能超过10mg/d。

四、新发糖尿病的问题

2008年发表的JUPITER研究，引发医学界对他汀与新发糖尿病关系的关注。2010年荟萃分析显示，在新发糖尿病风险方面，不同他汀没有差异，他汀增加新发糖尿病风险是类效应。2012年FDA修改调脂药说明书指出，他汀需增加可能引起血糖升高等副作用的信息。

2014年NLA他汀安全性评估报告指出，在一级和二级预防中，使用他汀类药物或强化他汀治疗时每增加1例糖尿病患者约可避免数例心血管事件。而FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处远远大于其风险。

五、亚裔人群的用量问题

药代动力学研究表明，服用同等剂量的瑞舒伐他汀，亚裔人群的血药浓度比白种人高2倍。因此，对亚裔人群，建议瑞舒伐他汀的起始剂量为5mg/d。欧盟药品管理局规定，瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群。

而阿托伐他汀10-80mg在亚裔和非亚裔人群都有一致的安全性。

总结：

2015年，一项丹麦队列研究显示，9%的新增他汀使用者会因关于他汀的***而停止用药。与继续用药患者相比，停药者发生心梗和死亡风险分别增加26%与18%。研究者认为，医生需要在告知患者他汀不良反应的同时，应重点说明他汀能减少心血管发病率及死亡率，及他汀对大多数患者的益处超过了其风险。

总而言之，目前在临床上使用的他汀是非常安全的药物。不恰当的强调和渲染他汀类药物的不良反应，会使众多本可从他汀明显获益的患者对用药产生怀疑和延迟用药，尤其是对那些心血管高危患者，可能会由于未能及时用药和强化降脂，而导致有严重后果的心血管事件的发生