谁发现了肝素？竟然是……

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来源自：心在线网站               编辑：王雪萍

　　肝素，作为抗栓治疗的先驱，其问世及发展充满了戏剧性。如同许多伟大的发现一样，肝素也是在不经意间被人发现和认识的。随着对肝素抗凝机制的研究不断深入，多种低分子量肝素（LMWH）和更新型的人工合成药物被不断开发出来，期间历经几十年，发展之路崎岖不平。

　　发现肝素

　　1916年，在约翰·霍普金斯医院工作的二年级医学生麦克廉（Jay McLean）在生理学教授豪维尔（W. H. Howell）的指导下，进行体内促凝血物质效价测定的专题研究。在研究中，麦克廉发现，多种组织（脑、心、肝等）的提取物有促凝作用，而且在贮存期间活性减低。

　　可是，出乎意料之外的是，贮存最久的肝脏提取物不但不促凝，反而可阻止血液凝固。麦克廉将此发现向豪维尔教授报告，当时豪维尔表示怀疑，怀疑提取物被盐污染。但随后经重复实验证明，肝脏提取物中确实存在一种强力的抗凝物质。豪维尔教授随后从犬肝脏中萃取出该物质。当时认为该物质只存在于肝脏，故取名为肝素，此名称一直沿用至今。起初，由于价格昂贵，肝素仅用于实验。

　　时间来到20多年后，1937年，加拿大查斯发现，人体的许多组织含有肝素，尤其是肺脏，其含量比肝脏还多。查斯从动物的肺组织提取物中分离并纯化出肝素。自从有了从牛肺组织中提取肝素的技术，才有了肝素的大规模生产。

　　1938年，研究者开展了第一项肝素预防深静脉血栓形成（DVT）的临床试验，肝素预防血栓形成获得成功。在被发现20多年后，肝素才正式成为预防血栓栓塞的手段，开始广泛应用。自此，肝素成为临床上常用的抗凝药。

　　获得LMWH

　　自从20世纪30年代肝素开始用于临床，经过几十年的基础和临床研究，人们对肝素的抗凝作用机制有了更深刻的认识，这为开发LMWH提供了理论依据。

　　20世纪30年代，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子。1968年，Abildgaard将这种因子命名为抗凝血酶III，现在称为抗凝血酶（AT）。

　　1976年，研究发现，普通肝素的抗凝活性只与其分子中能与AT形成复合物的一小段结构有关。根据这一理论，1978年，法国Choay研究所发明了全球第一个LMWH。

　　LMWH是由普通肝素经物理、化学或酶解聚方法而获得，分子量在3000~8000之间，具有较肝素更优的抗血栓活性，且与肝素相比，其生物利用度高，半衰期长，抗凝效果可以预测且无需实验室监测，出血副作用少，故其适应证不断扩大，临床应用不断增多。

　　人工合成戊糖

　　随着对肝素抗凝机制的研究不断深入，研究者分离出肝素片段中与AT高度亲和的片段，并进一步证明，天然戊糖中含有与肝素和AT高度亲和片段相同的序列。经过大量的基础研究，最终人工合成出改良结构的戊糖，即目前临床使用的磺达肝癸钠。

　　人工合成的磺达肝癸钠与AT的亲和力较天然戊糖更强，可以更强效地抑制Xa因子，起效更迅速，作用更持久，安全性也更佳。

　　从最初发现肝素到人工合成戊糖上市，期间经历了将近百年的时间，这其中有意外和戏剧性的一幕，但更多充满了艰辛、努力和智慧。这些效果更佳、安全性更好的药物，为缓解患者病痛带来了更多希望。

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