卒中预防指南总结：以“ASA”为核心的药物治疗

踏**牛

药物治疗：以A-S-A（抗血小板-他汀-降压）为核心的治疗策略

Antiplatelet——抗血小板治疗

单药抗血小板是二级预防中的常用治疗方案，其中，阿司匹林为最经典的二级预防止疗药物，相关研究证据充分，可以有效降低血管事件发生率。临床上可能会出现一种情况：患者规范服用阿司匹林，但是仍然出现了卒中，然而研究表明，增加阿司匹林剂量不能进一步减少心血管事件发生率，反而增加出血风险。因此，最适用于二级预防的剂量为75～150mg。

1994年，氯吡格雷的问世使阿司匹林的地位受到挑战。当时的一项头对头CAPRIE研究表明，使用氯吡格雷75mg/d，与阿司匹林相比，降低缺血性卒中患者的心血管事件发生风险能力稍强。此外，研究的亚组分析对糖尿病患者的风险进行了讨论，结果证实，氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险额外下降25%，胃部不适风险下降15%。由此可知，高危的患者更适合氯吡格雷二级预防。

中国2014年指南对非心源性卒中的抗栓进行了如下推荐：

◇对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中复发及其他心血管事件的发生（I，A）。

◇阿司匹林（50～325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）单药治疗均可以作为首选抗血小板药物（I，A）。

◇阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75～150mg/d。阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200mg）2次/d联合应用（注意：这里指阿司匹林与缓释型双嘧达莫的二合一剂型）或西洛他唑100mg 2次/d可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（II，B）。

◇抗血小板药物应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性的基础上个体化选择（I，C）。

中国2014年指南抗血小板治疗的推荐中，关于抗血小板药物在二级预防中的作用如下（以下均为I类推荐，A级证据）：

◇对非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，建议基于口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中复发及其他心血管事件的发生；

◇发病24h内，具有卒中高复发风险（**D2评分≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中患者（NIHSS评分≤3分），应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d；

◇但应严密观察出血风险，此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性卒中长期二级预防一线用药；

◇非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗。

双重抗血小板治疗

双重抗血小板治疗可进一步提高疗效，但要掌握好适应证，不能一味增加抗栓强度，尤其是对于机体内环境情况不佳的患者，盲目增加强度只会引起抗栓风险的上升。目前有证据的适合双抗的患者包括：TIA/轻型卒中；症状性颅内动脉狭窄；发病机制是动脉源性的栓塞；主动脉弓病变。

① TIA/轻型卒中

CHANCE研究（氯吡格雷用于伴有急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究）比较了3个月氯吡格雷联合1个月阿司匹林与阿司匹林单用降低TIA或小卒中高危人群3个月内发生卒中风险的疗效与安全性，结果显示，双抗组较单抗组卒中事件、相对风险、联合血管事件均有减少，两组颅内出血、其他系统出血、轻/中/重度/出血导致死亡均无显著差异。

CHANCE研究的述评指出，上述患者应在21天使用双抗、后续9周氯吡格雷单药治疗后，继续按照指南推荐的二级预防策略进行抗血小板治疗（阿司匹林/氯吡格雷/阿司匹林+双嘧达莫）；双抗的真正获益是在TIA和小卒中急性期的前几天，而非长期二级预防阶段。

CHANCE研究的排除标准十分严格，因此在此强调：CHANCE研究的结果对低危TIA（**D2≤3）不适用；出血风险高的患者不适用。

② 症状性颅内动脉狭窄

SAMMPRIS研究比较了症状性颅内动脉狭窄患者颅内支架（Wingspan）与积极药物治疗联合，和积极药物治疗之间的疗效差异。研究纳入了重度颅内动脉狭窄（70%～99%）导致非致残性缺血性卒中/TIA的患者，药物治疗剂量为阿司匹林325mg/d与氯吡格雷75mg/d联合治疗90天，之后进行阿司匹林单药治疗，研究结果显示，积极药物治疗组疗效较支架植入组好。

③ 颅内外大动脉狭窄伴微栓子信号（MES）阳性

对于这一类患者而言，早期联合治疗获益更显著。CARESS和CLAIR研究均证实了这一点。两项研究分别针对新近3个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄并经TCD证实存在MES的患者，以及发病7天内缺血性卒中/TIA并有{MOD}相应脑区的颅内外大动脉狭窄MES阳性的患者，两项研究均以急性期为研究对象。

结合这两项研究结果，可以得知阿司匹林单药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合阿司匹林。

中国2014年指南对于非心源性卒中抗栓治疗有如下建议：

◇发病在24h内，具有高卒中复发风险（**D评分≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分），应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d（I，A）。

◇发病在30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率79%～99%）的缺血性卒中或TIA患者，尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗90d（II，B）。此后阿司匹林或氯吡格雷单药均可作为长期二级预防一线用药（I，A）。

◇伴有主动脉弓动脉粥样硬化板块证据的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐抗血小板及他汀类药物治疗（II，B）。口服抗凝药物与阿司匹林联合氯吡格雷治疗效果的比较尚无肯定结论。

④ 主动脉弓病变

ARCH研究探讨了主动脉弓并发卒中的临床风险，入组标准为近期（6个月内）发生非致残性脑梗死或短暂性脑缺血发作（TIA）及周围栓塞性事件合并主动脉弓斑块者（≥4mm），且无其他栓子来源证据，分为华法林组（INR：2-3）和双抗组（氯吡格雷联合阿司匹林，各75mg/d），结果显示，联合血管事件两组之间无差异，而在血管性死亡方面，华法林组有升高的趋势。

该研究的结果表明，双抗治疗与华法林治疗在预防联合性血管事件的疗效方面没有显著性差异，但是华法林组的血管性死亡率更高，同时华法林组需要严格监测INR。因此，针对此类患者，考虑短期应用双抗治疗，可能会有更好的效果。

出血风险

有适应症患者双抗效果虽好，但出血风险令人担忧。消化道出血容易控制，但颅内出血可怕。因此，应当对患者的消化道出血进行评估。多项因素可导致抗血小板治疗患者消化道损伤及出血风险的增高，包括高龄、既往消化道溃疡/出血史、联合应用NSAIDs或类固醇激素、Hp感染、联合抗栓药治疗，以及吸烟、基线贫血、既往心衰或糖尿病、低体重、衰弱等其他因素。

Statins——他汀治疗

相对于抗凝、剥脱、支架等治疗，他汀是一种相对安全的治疗手段，因此掌握其适应证十分有帮助，有时对于棘手的患者，与其增加抗栓强度，他汀治疗可能会更有帮助。他汀的出现使脑血管病的治疗又增加了一种手段。

阿托伐他汀是目前神经内科用药证据最多的一种他汀类药物。对于非心源性卒中/TIA患者，阿托伐他汀是唯一被证实降低卒中及其他动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）风险的他汀。在众多缺血性脑血管病中，阿托伐他汀对大血管病变的获益最多。

降脂治疗需要注意两道“防线”，第一防线是LDL-C至少要降至100mg/dl以下，第二防线则是降至70mg/dl更为理想。

中国2014年指南脂代谢异常部分推荐：

◇对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，推荐高强度他汀长期治疗以减少卒中和心血管事件（I，B）；

◇有证据表明，当LDL-C下降≥50%或LDL≤70mg/dl（1.8mmol/L）时，二级预防更为有效（II，B）。

◇对于LDL-C≤100mg/dl（2.6mmol/L）的非心源性缺血性卒中/TIA患者推荐强化他汀治疗以降低卒中和心血管事件风险（I，B）；

◇对于LDL-C<100mg/dl的缺血性卒中/TIA患者，目前尚缺乏证据，推荐强化他汀治疗（I，C）。

◇由颅内大动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率70%～99%）导致的缺血性卒中或TIA患者，推荐高强度他汀长期治疗以减少卒中和心血管事件，推荐目标值为LDL-C≤70mg/dl（1.8mmol/L）（I，B）。

◇颅外大动脉狭窄导致的卒中或TIA患者，推荐高强度他汀长期治疗以减少卒中和心血管事件（I，B）。

他汀相关复杂因素的最新证据

年龄问题：美国指南中提及，高强度的他汀应该用于小于75岁的临床ASCVD患者的一线治疗药物，除非存在禁忌症。不过在临床上，最好不要对年龄进行严格界定，在此提出75岁这一标准供参考。

胆固醇控制标准问题：现有观点认为，没有证据表明LDL<40mg/dl有害，如果可以耐受，该水平以下的患者也可以进行他汀治疗。对于急性期患者，少量使用他汀对冠脉保护可能有一定益处。

颅内出血患者的他汀使用问题：近期一项针对颅内出血患者的研究结论显示，颅内出血患者住院期间使用他汀可以减少近期死亡，改善预后；此外，他汀类药物停药患者的出院回家或住院康复率较住院前及住院期间一直用药的患者低，这一结果提示，不要突然停止使用他汀。

此外，这一研究还给出了几点启示：急性脑出血后他汀类药物治疗至少在短期内较安全，且可改善预后；某些病变，如淀粉样血管病，仍然可能造成他汀类药物使用风险增加，应避免使用；建议初次时间后，发生非淀粉样病变性颅内出血患者至少进行他汀类药物治疗30天。

Antihypertensive——抗高血压治疗

降压达标对于靶器官获益意义重大。关于降压治疗，临床上有两个问题较为棘手，其一是何时开始降压，其二是大动脉狭窄的患者降压达标是否会造成低灌注。

① 何时开始降压？

中国急性缺血性卒中降压试验（CATIS）研究了急性缺血性卒中患者立即降压对1年后死亡率和主要残疾的影响。入选患者在随机分配后第一个24h内，降压目标为收缩压降低10%～25%，7天内降压目标为低于140/90mmHg，并在患者剩余住院期间维持该血压控制水平；所选药物包括静脉ACEI、钙离子拮抗剂和利尿剂，住院期间停用所有常规降压药物。

研究结果显示，降压治疗并不降低14天或出院时的死亡和严重残疾风险，即使收缩压降低，降压治疗组的1年累积死亡率和终点事件发生率不优于对照组，降压治疗并不降低3个月时的死亡和严重残疾风险。

由此可知，在急性缺血性卒中患者中，住院期间使用抗高血压药物虽然可以降低患者血压，但并不能降低短期和1年内死亡及严重残疾、卒中复发、血管时间复合终点的发生风险。此外，研究亚组分析显示，24～48小时降压组预后相对好，而24小时之内降压并无获益，但也并未增加风险。因此，应当视情况选择降压的时间点，降压开始时间稍晚也不必产生过多顾虑。

中国2014年指南高血压部分推荐：

◇既往未接受降压治疗的缺血性卒中或TIA患者，发病数天后如果收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，应启动降压治疗（I，A）；对于血压<140/90mmHg的患者，其降压获益并不明确。

◇既往有高血压病史且长期降压药物治疗的缺血性卒中或TIA患者，如果没有绝对禁忌，发病后数天应重新启动降压治疗（I，A）。

② 大动脉狭窄患者降压是否会造成低灌注？

前文所述的CATIS研究排除了血管狭窄患者，而华法林-阿司匹林症状性颅内疾病（WASID）研究证实，颅内动脉粥样硬化患者应维持收缩压低于140mmHg。而对于具有血管狭窄的患者，降压不是禁忌，但是需要因人而异，耐心降压。

中国2014年指南高血压部分推荐：

◇由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率70%～99%）导致的卒中或TIA患者，推荐收缩压降至140mmHg以下，舒张压降至90mmHg以下（II，B）。

◇由于低血流动力学原因导致的卒中或TIA患者，应权衡降压速度与幅度对患者耐受性及血液动力学影响（IV，D）。

◇降压药物种类和剂量的选择以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、卒中特点和患者三方面因素（II，B）。