[基层培训增刊2] 急性白血病

别**料

应广大会员要求，为提高基层医师诊断水平，本版从现在开始特别增刊开展基层培训。形式由版主或会员推出主题并提供学习资料，会员可跟帖提出问题，版主及会员一起解答。
白血病(leukemia)是造血系统的恶性增殖性疾病，其特点为造血组织中某一血细胞系统过度增殖，进入血流并浸润到各组织和器官，导致正常血细胞进行性减少，临床以贫血、出血、发热、白血病细胞浸润为主要表现。
急性白血病是我国小儿最常见的恶性肿瘤。＜10岁小儿白血病的发生率为3/10万～4/10万，急性白血病占90%～95%，慢性白血病仅占3%～5%。
【诊断程序】
步骤一 是不是白血病→重要疑诊线索
贫血：进行性皮肤和口唇苍白、精神不振、乏力、食欲低下；
出血：鼻衄或齿龈出血等；
发热：热型不定，原因主要是继发感染；
白血病细胞浸润：肝、脾、淋巴结肿大，骨痛。
步骤二 能不能不是白血病引起的贫血、出血→排除线索
再生障碍性贫血：肝、脾和淋巴结不肿大，血象全血细胞减少，骨髓中无幼稚细胞增多。
恶性肿瘤骨转移：如神经母细胞瘤，可出现全血细胞减少，突眼，骨髓检查有成堆或菊团状排列的瘤细胞，尿中香草基杏仁酸（VMA）增高，影像学检查多可找到原发肿瘤。
传染性单核细胞增多症：肝、脾、淋巴结常肿大，白细胞增多并出现异型淋巴细胞，多无血小板减少，骨髓检查无幼稚细胞增多。抗EB病毒抗体(Ig-M)可阳性，血清嗜异凝集反应阳性。
类白血病反应：有感染、中毒和溶血等**因素，外周血白细胞数增高或出现幼稚白细胞，中性粒细胞有中毒颗粒和空泡变性，碱性磷酸酶积分显著增高，血小板数多正常。控制原发疾病后，血象即恢复正常。
风湿与类风湿关节炎：肝、脾和淋巴结多不肿大，骨髓中无幼稚细胞增多。
步骤三 确诊的重要依据
血象：多为正细胞正血色素性贫血，白细胞总数增高者约占50%以上，白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数，血小板减少。
骨髓象：是确立诊断和评定疗效的重要依据，该类型白血病的原始和幼稚细胞≥30%，幼红细胞和巨核细胞减少。
步骤四 实验室分型诊断
根据增生的白细胞种类的不同分为：急性淋巴细胞白血病(急淋，ALL)，占小儿白血病的70%～85%;急性非淋巴细胞白血病(急非淋，ANLL)。
用形态学(M)免疫学(I)细胞遗传(C)分子生物学(M)即MICM分型指导治疗和提示预后。
   （一）急性淋巴细胞白血病分型
ALL的形态学分型即(FAB分型)：
根据原淋巴细胞形态学的不同，分为3种类型：①L1型,②L2型,③L3型,以L1型多见，占80%以上,L3型最少，占4%以下。
ALL的免疫学分型:
⑴ T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)：约占小儿ALL的10%-15%。CD1、CD3、CD5、CD7、CD8和TdT(末端脱氧核糖核酸转换酶)阳性。
⑵ B系急性淋巴细胞白血病(B系ALL)：约占小儿ALL的80%-90%。又分为几种亚型：①早期前B细胞型(early Pre B-ALL)；②前B细胞型(Pre B-ALL)；③成熟B细胞型(B-ALL)。
                          表    非T-ALL免疫分型   
    型别        HLA-DR   CD79a   CD19   CyCD22   CD10   CD20    CyIg   SmIg
早前B型         +      +       +       +       +      -       -       -
前B型           +      +       +       +       +      +      +       -
成熟B型         +      +       +       +       -       +      -       +
注：CyCD22-胞浆CD22，CyIg-胞浆免疫球蛋白，SmIg-细胞膜表面免疫球蛋白

⑶ 伴有髓系标志的ALL(My+-ALL)：具有淋巴系的形态学特征，以淋巴系特异抗原为主但伴有个别、次要的髓系特异抗原标志，如CD13、CD33、CD14等阳性。
ALL的细胞遗传学分型：
染色体数量异常，有≤45条的低二倍体，或≥47条的高二倍体。
染色体核型异常，与ALL预后有利的核型异常有12号和21号染色体易位，即t(12﹕21)；与ALL预后不利的核型异常有9号和22号染色体易位，即t（9﹕22）；4号和11号染色体易位即t（4﹕11）。
    ⑷分子生物学分型：
    Ig重链基因重排；T淋巴细胞受体基因(TCR)片断重排，如TCRγ、TCRδ；融合基因如AML1-TEL(ETV6-CBFA2)、BCR-ABL、MLL-AF4等。
   （二）急性非淋巴细胞白血病分型
ANLL的FAB分型：
①M1型(急性粒细胞白血病未分化型)：骨髓中原粒细胞≥90%，②M2型(急性粒细胞白血病部分分化型)：骨髓中原粒和早幼粒细胞共占50%以上，③M3型(急性早幼粒细胞白血病，APL)：骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞占30%以上，④M4型(急性粒-单核细胞白血病)：骨髓中幼稚的粒细胞和单核细胞同时增生，⑤M5型(急性单核细胞白血病)分为M5a（未分化型）：骨髓中原单核细胞≥80%，M5b（部分分化型）：骨髓中原单核细胞＜80%，原始和幼稚单核细胞＞30%。⑥M6型(红白血病)：骨髓中有核红细胞＞50%，以原始和早幼红细胞为主，且有形态学异常，原粒及早幼粒细胞＞30%。⑦M7型(急性巨核细胞白血病)：骨髓中原始巨核细胞＞30%。
ANLL的免疫学分型：
M1～M5型可有CD33、CD13、CD14、CD15、MPO（抗髓过氧化物酶）等髓系标志中的1项或多项阳性，也可有CD34阳性，其中CD14多见于单核细胞系；M6可见血型糖蛋白A阳性；M7可见血小板膜抗原Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)阳性、或CD41、CD68阳性。
ANLL的细胞遗传学：
染色体数量异常以低二倍体为主，高二倍体较少。
染色体核型改变常见t（9﹕11）；t（11﹕19）；t（8﹕21）；t（9﹕22）；t（15﹕17）；inv16等。
ANLL分子生物学分型：
常见融合基因有MLL-AF9（M5），ENL-MLL，AML1-ETO(M2)，BCR-ABL(M1)，PML-RARα(APL，M3),CBF-MYH11(M4)
步骤五 临床分型诊断
ALL临床分型：
高危型ALL(HR-ALL)：具备下述1项或多项危险因素者。①＜12个月的婴儿白血病；②诊断时外周血白细胞计数≥100×109/L；③染色体核型为t(9﹕22)/BCR-ABL融合基因；t（4﹕11）/MLL-AF4融合基因；④**试验不良效应者(**每日60mg/m2诱导7天，第8天外周血白血病细胞＞1×109/L)；⑤初治诱导缓解治疗失败（标准化疗方案6周未获完全缓解）。
中危型ALL（MR-ALL)：具备以下任何1项或多项者，①年龄≥10岁；②诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L；③诊断时已发生中枢神经系统白血病或睾丸白血病；④免疫学表型为T细胞白血病；⑤染色体数目为≤45的低二倍体,或t（12：21），t（9：22）核型以外的其他异常染色体核型，或t（4：11）以外的其他MLL基因重排。
低危型ALL(LR-ALL)：不具备上述任何一项危险因素。
ANLL的临床分型
高危AML（HR-AML）：具备以下任何1项者，①诊断时年龄≤1岁；②诊断时WBC≥100×109/L；③染色体核型-7；④MDS-AML；⑤标准方案一个疗程不缓解。
低危AML（LR-AML）：M3，M2b，M4EO及其他伴inv16者。   
中危AML（MR-AML）：非低危，又不具备高危因素者。
步骤六 临床评估
    发热：原因之一是白血病性发热，多为低热且抗生素治疗无效。另一原因是感染。
    出血：以皮肤和粘膜出血多见，偶有颅内出血，为死亡的重要原因之一。并发弥漫性血管内凝血时，出血症状更明显。在各类型白血病中，以M3型的出血最为显著。
    肝、脾、淋巴结肿大：肿大程度在ALL较为显著，纵隔淋巴结肿大引起压迫症状而发生呛咳、呼吸困难和静脉回流受阻。
    骨关节痛：1/4的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状，部分患儿呈游走性关节痛，局部红肿不明显。X线检查可见骨质疏松、溶解，骨骺端出现密度减低横带和骨膜下新骨形成等改变。
    中枢神经系统白血病（CNSL）：ALL尤其多见，可发生于病程中任何时候，但多见于化疗缓解期，是导致急性白血病复发的主要原因。检查脑脊液可以确诊：白细胞数≥5×106/L，脑脊液离心沉淀做涂片检查发现白血病细胞。
    睾丸浸润：局部肿大、质地变硬，触痛，阴囊皮肤可呈红黑色。超声波检查睾丸呈非均质性浸润灶。多在病情完全缓解时发生，常成为白血病复发的另一重要原因。
    绿色瘤：是急性粒细胞白血病的一种特殊类型，白血病细胞浸润眶骨、颅骨、胸骨等，在局部呈块状隆起形成肿瘤，瘤切面呈绿色。
步骤七 病程分期
    完全缓解(CR)：①临床上无白血病浸润所致的症状和体征；②血象：血红蛋白≥90g/L，白细胞≥3×109/L,中性粒细胞≥1.5×109/L，分类中无幼稚细胞，血小板≥100×109/L；③骨髓象：原始细胞加幼稚细胞≤5%，红细胞系和巨核细胞系正常；④脑脊液检查正常。
    部分缓解(PR)：指骨髓中原始细胞加幼稚细胞＞5%但≤20%，或临床、血象中有一项未达到完全缓解。
    未缓解(NR)：指骨髓象、血象及临床3项均未达到上述标准。
    白血病复发  治疗达到CR后，又发生下列三者之一称为复发：①骨髓中原始细胞加幼稚细胞＞5%但≤20%，经有效抗白血病治疗1个疗程仍未达到骨髓完全缓解；②骨髓原始细胞加幼稚细胞＞20%；③骨髓外白血病细胞浸润。

【治疗程序】
治疗原则：应严格区分白血病类型，按照类型选用不同的化疗方案和相应的药物剂量；采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。持续完全缓解2.5～3年者停止治疗。
（一）        ALL的化疗
1．诱导缓解治疗 VDLP方案：长春新碱（VCR）1.5㎎/㎡（每次最大量2㎎/次），静脉注射，于d8、d15、d22、d29;柔红霉素（DNR）30㎎/㎡，静脉滴注，于d8～10，共3次；左旋门冬酰胺酶（L-ASP）6000～10000U/㎡, 静脉滴注或肌注，于d11起隔日1次共6～10次；**（Pred）d1～7，为**试验，60㎎/（㎡•d），分次口服，d8～28为40㎎/（㎡•d），分次口服，d29起减量，1周内减停。
    2．巩固治疗 CAM方案：环磷酰胺（CTX）1000㎎/㎡，静脉滴注，d1；阿糖胞苷（Ara-C）1g/（㎡•次），q12h×6次，d2～4，静脉滴注；6-巯基嘌呤（6-MP）50㎎/（㎡•d），晚一次口服，d1～7。
    3．髓外白血病预防止疗 ⑴诱导治疗期间三联鞘注（IT）：于诱导治疗的第3天IT甲氨蝶呤（MTX）+**（Dex），此后d8、d15、d22、d29三联IT，见表  。诱导期间共5次。⑵大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）+甲酰四氢叶酸钙（CF）：MTX3.0～5.0/㎡，1/6量（＜500㎎/次）作为突击量在30分钟内静脉滴入，余量于24小时内均匀滴入。突击量MTX滴入0.5～2h内，行三联鞘注1次。开始滴注MTX36h后用CF解救，剂量为15㎎/㎡，每6小时1次，首剂静脉注射，以后q6h，口服或肌注，共6～8次。血浆MTX浓度＜0.1µmol为无毒浓度，不需CF解救。HDMTX同时每晚顿服6-MP50/㎡，共7天。
             表     不同年龄三联鞘注的药物剂量
    年龄（月）     MTX           Ara-C            Dex
    ＜12        5.0㎎/3ml      12㎎/2ml          2㎎
12～24      7.5㎎/4ml      15㎎/2ml          2㎎
25～35     10.0㎎/5ml      25㎎/2ml          5㎎
≥36       12.5㎎/5ml      35㎎/2ml          5

4．早期强化治疗 ⑴VDLDex方案：VCR、DNR均于d1，d8，L-ASP隔日1次，共6～8次，Dex6㎎/（㎡•d），d1～14，第3周减停。休疗1～2周后接依托泊苷（VP16）或替尼泊苷（VM26）+Ara-C。⑵VP16或VM26+Ara-C方案：VP16（或VM26）200㎎/㎡，静脉滴注，d1，d4，d8；Ara-C 300㎎/㎡，d1，d4，d8，静脉滴注。早期强化治疗末三联鞘注1次。
5．维持及加强治疗 ⑴维持治疗：6-MP+MTX，6-MP 75㎎/（㎡•d），睡前顿服，d1～21；MTX 20㎎/（㎡•次），肌注，每周1次，连用3周。接着VCR+Dex用1周，如此反复序惯用药，遇强化治疗时暂停。⑵加强治疗：COADex,自维持治疗起每年第3、第9个月各用1个疗程，CTX 600㎎/㎡，d1；VCR 1.5㎎/㎡，d1；Ara-C100㎎/㎡，分2次，q12h，皮下或肌肉注射，d1～d5；Dex6㎎/（㎡•d），d1～7。⑶加强强化治疗：维持治疗期每年第6个月用VDLDex方案（用法同早期强化治疗），每年第12个月用VP16或VM26+Ara-C方案（用法同早期强化治疗）。⑷在连续3个疗程HDMTX+CF后，每12周重复1个疗程HDMTX+CF，共重复3个疗程。此后每8周三联鞘注1次，共22次。
6．CNSL的治疗 初诊时的CNSL在进行诱导化疗的同时，三联鞘注第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，共8次。一般在鞘注化疗2～3次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后（诱导、巩固、髓外白血病防止和早期强化后，第6个月），作颅脑放疗18Gy。放疗后不能再作HDMTX+CF治疗，但三联鞘注必须每8周1次，直至终止治疗。CR后发生CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗，但在完成三联鞘注第5次后，必须用VDLDex和VM26+Ara-C各1个疗程做全身强化治疗，以免由CNSL引发骨髓复发，并继续完成总共8次的三联鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗后。此后三联鞘注每8周1次，直至终止治疗。
7．睾丸白血病（TL）的治疗 初诊时确诊有TL，若是双侧TL，则作双侧睾丸放疗，总剂量为24～30Gy；若是单侧TL，也可作双侧睾丸放疗（因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法）或病侧睾丸切除，另一侧做睾丸活检，若阳性则再做放疗。在做TL治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防止和早期强化治疗。CR后发生TL患儿，先作上述TL的治疗，紧接着VDLDex和HDMTX+CF方案各１个疗程，做全身治疗，以免由TL引发骨髓复发。
（二）ANLL的化疗
1．基本方案
⑴DAE方案：DNR40㎎/（㎡•d），d1～3，静脉滴注；Ara-C200㎎/(㎡•d),分2次，q12h，d1～7，皮下注射；VP16 100㎎/（㎡•d），d5～7，静脉滴注。
⑵HAD方案：高三尖杉酯碱（HRT）3㎎/（㎡•d），d1～7，静脉滴注；Ara-C200㎎/(㎡•d),分2次，q12h，d1～7,皮下注射；DNR40㎎/（㎡•d），d1～3，静脉滴注。
⑶HAE方案：HRT3㎎/（㎡•d），d1～7，静脉滴注；Ara-C200㎎/(㎡•d),分2次，q12h，d1～7,皮下注射；VP16 100㎎/（㎡•d），d1～3，静脉滴注。
⑷IA方案：去甲氧柔红霉素（IDA）10㎎/（㎡•d），d1～3，静脉滴注；Ara-C200㎎/(㎡•d),分2次，q12h，d1～7,皮下注射。
⑸HA方案：HRT3㎎/（㎡•d），d1～7，静脉滴注；Ara-C200㎎/(㎡•d),分2次，q12h，d1～7,皮下注射。
(6)DA方案：DNR40㎎/（㎡•d），d1～3，静脉滴注；Ara-C200㎎/(㎡•d),分2次，q12h，d1～7,皮下注射。
⑺EA方案：VP16 100㎎/（㎡•d），d1～3，静脉滴注；Ara-C200㎎/(㎡•d),分2次，q12h，d1～7,皮下注射。
⑻CE方案：CTX 200㎎/（㎡•d），d1～5，静脉滴注；VP16 100㎎/（㎡•d），d1～5，静脉滴注。
2．诱导缓解治疗
⑴MR-AML及除APL以外的LR-AML：首选DAE方案，次选HAD方案。
⑵APL：以下方案任选其一。方案一：全反式维甲酸（ATRA）25～30㎎/（㎡•d），d1～60，口服；DNR40㎎/（㎡•d），d8～10，静脉滴注；Ara-C 100㎎/(㎡•d),分2次，q12h，d8～14,皮下注射。方案二：ATRA 25～30㎎/（㎡•d），d1～30，口服；***（As2O3）0.3～0.5㎎/（㎡•d），d1～20，静脉滴注。
⑶HR-AML：IA方案或DAE方案。诱导化疗前WBC计数≥100×109/L者用HRT 2㎎/（㎡•d），d1～7，VCR1.5㎎/㎡，d1，d8，以减轻白血病细胞负荷，直至WBC计数＜50×109/L时再进入IA方案或DAE方案。
3．缓解后治疗
⑴巩固治疗：诱导达CR者再用原方案1个疗程，APL用DAE方案1个疗程。
⑵根治性缓解后化疗：按以下顺序进行。①中大剂量Ara-C+DNR（或VP16）：DNR40㎎/（㎡•d），d1～2，静脉滴注或VP16 100㎎/（㎡•d），d1～2，静脉滴注；Ara-C 2g/㎡,q12h，d1～3，静脉滴注或Ara-C 1g/㎡,q12h，d1～4，静脉滴注；间歇3～4周，连做3个疗程。②HA方案，2个疗程。③中大剂量Ara-C+DNR（或VP16），1个疗程。如果Ara-C剂量为1g/㎡，则再进行2个疗程（共6个疗程）。疗程之间间歇3～4周。总疗程约12～15个月。
⑶骨髓抑制性维持治疗：只限于因经济原因不能进行上述治疗者。DA方案、HA方案、EA方案、CE方案中选3个有效方案轮替应用，CR后第1年每4周1个疗程，第2年每6周1个疗程，第3年每6～8周1个疗程，持续缓解3年终止治疗。
⑷CNSL预防性治疗：M4、M5型在诱导治疗期三联鞘注3～4次，CR后每3个月鞘注1次，至终止治疗；其他各形态亚型在诱导治疗期三联鞘注1次，CR后进行2次鞘注。
（三）支持治疗
1．防止感染：注意消毒隔离，加强口腔、皮肤、肛周粘膜护理，应用抗生素控制感染。
2．成分输血：血红蛋白提高到80g/L、血小板在（40～50）×109/L以上时，即可进行强烈化疗。
3．丙种球蛋白：并发感染时适当使用人血丙种球蛋白。
4．集落**因子：在强烈化疗后2～3天内开始使用。
（四）造血干细胞移植（HSCT）
适应证：
①HR-ALL第1次完全缓解（CR1），MR-ALL或SR-ALL化疗期间复发 CR2；
②HR或MR-ANLL CR1 ；复发ANLL CR2；
③M3治疗1年后融合基因仍持续阳性者。

【临床经验与注意事项】
1．        诱导化疗前WBC＞100×109/L者，ALL用戊羟脲20～30㎎/(㎏•d)，口服；ANLL可用
HRT 2㎎/（㎡•d），d1～7；VCR 1.5㎎/㎡，d1，d8，至WBC＜50×109/L开始化疗。
2．口服别嘌呤醇200～300㎎/（㎡•d），预防高尿酸血症，充分水化和碱化尿液。
3．ALL于诱导化疗的第19天复查骨髓象，根据骨髓抑制程度调整化疗方案。
4．骨髓抑制时应用复方磺胺甲恶唑（SMZco）25㎎/(㎏•d)，每周连用3天预防卡氏肺囊虫肺炎，积极治疗细菌、病毒、真菌等感染。
5．每一个疗程化疗后，一旦血象恢复（WBC≥3×109/L，ANC＞1.5×109/L），肝肾功能无异常，须及时作下一阶段化疗，尽量缩短二个疗程之间间隙时间（一般是2~3周）。
6．每一疗程化疗中，在疗程未完成时出现WBC低下，尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时，不能轻易终止化疗，应该做积极支持治疗的同时，继续完成化疗。一旦出现严重感染，应减缓或暂时中断化疗，积极控制感染后继续尽快完成化疗。
7．维持化疗期间，尤其是维持化疗早期，应根据血象（控制在WBC 3×109/L，ANC1.5×109/L左右），及时调整（增或减）MTX和6－MP的剂量；若WBC始终＞4×109/L，不能下降者，易复发；若ANC过早或长时间＜1×109/L，则易发生严重感染。
8．遇严重出血时，及时止血，注意防止DIC，血小板极低(＜20×109/L)时，及时输注足量单采血小板悬液，以免发生致死性颅内出血。
9．每一个疗程前后必须检查肝肾功能，尤其是做HDMTX和HDAra-C治疗前后。肝肾肝功能异常时，须及时积极治疗，以期尽早恢复。＞10岁的年长患儿在做HDMTX治疗前后宜做肾图检查，以排出肾脏隐匿性的分泌和排泄功能障碍。
10．在缓解后治疗过程中，如遇不能用与化疗相关、感染相关解释的不明原因的白细胞或（和）血小板低下时，并迟迟不能恢复者，要警惕早期复发，应该及时做骨髓涂片检查，追查原因。不能盲目等待和延长休疗时间。
11．用DNR前后必须做心电图检查，注意维护心功能正常。须密切注意DNR累积量不得＞300㎎/㎡，以避免不可逆性的心肌损害。CTX 累计计量不宜＞6.0g/m2 ，以免发生继发性肿瘤和影响生育功能。