代谢综合征的临床与基础研究进展

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代谢综合征的临床与基础研究进展  
第三军医大学大坪医院高血压内分泌科　祝之明


    随着社会经济的发展和生活方式的改变，以肥胖、糖脂代谢紊乱和高血压聚集为一体的代谢综合征 (MS)发病率急剧升高，由MS导致的心血管损害也明显增多。MS已成为一个新的慢性病和新的公共卫生问题。虽然临床上对MS早有认识，但有许多问题尚未解决，今后如何开展MS的研究，如何结合国情开展有特色的工作，均值得进一步思考。目前较为关注的问题有以下几方面：

1. 关于MS的命名和诊断标准

    有关MS的同义词多达十几种，其中X综合征和胰岛素抵抗综合征使用最为广泛。自1999年WHO，2001年NCEP-ATPIII和2005年IDF给出MS的工作定义后，MS的命名逐渐被学术界广泛接受。中国糖尿病学会(CDS)也于2004年提出了我国的MS标准。有关目前国际上几个MS的标准各有特点，WHO的标准强调胰岛素抵抗和糖代谢紊乱为诊断前提，并纳入微量白蛋白尿，较为复杂 ； NCEP-ATPIII标准只要求三项以上的危险因素聚集，较为简单，便于临床应用，但其腹型肥胖标准主要针对北美人群 ； 最近IDF颁布了新的全球性MS标准，强调中心性肥胖为MS诊断前提，腰围的标准依地区和种族而定，在此基础上合并其他二项以上的成分异常，其中空腹血糖下调至5.6mmol/L(100 mg/dl)。目前对MS标准的争论焦点集中在: ① 构成MS的基本组份应包含哪些; ② MS标准在不同国家和地区、不同种族间的适用性; ③几个MS工作定义反应的实质是否相似，几者诊断和预测的一致性如何。上述问题均需要进一步明确。

2. MS的流行特征

    美国 MS的发病率为23%, 我国为15.1%, 不同地区和人群的MS流行特征有所不同：①发达国家经济收入高的人群MS患病率低，而在发展中国家中则正好相反; ②MS的主要危险因素有差异, 印度MS患者较早就出现胰岛素抵抗，而韩国人的MS其胰岛细胞功能障碍较胰岛素抵抗更为突出。此外，肥胖对于高加索人是MS的心血管高危因素，但东方人可能在相对较瘦时就已出现心血管疾病的聚集; ③MS的心血管事件也有所不同，在西方以冠心病较多见，而在东方，除冠心病外，脑血管病更为常见; ④MS在男性中较女性患病率高，但这种性别差异在50岁以上人群中消失。⑤遗传背景在MS发病中起重要作用，但某些环境因素对MS患病率的影响也不容忽视, 如我国MS发病率存在北方高于南方，城市高于农村，经济发达地区高于不发达地区的差别。关于MS的发病因素，有些问题还有待进一步明确，如国内外的MS危险因素有何差异，目前尚缺乏大规模、全国性的MS发病率调查资料, MS的流调方法也需标准化，以便与国内外资料进行相互间的比较, 评估我国MS心血管危险性的预测模型也值得进一步探索。

3. MS的发病机制

    MS的发病机制研究主要集中在以下几方面: ①腹型肥胖和脂毒性的作用：研究显示腹型肥胖和血脂代谢异常是MS最重要的病理生理基础，也是导致胰岛素抵抗(IR)的重要原因, 腹内脂肪堆积释放非酯化脂肪酸（NEFA）增多，造成甘油三酯(TG)在肌肉和肝脏异位沉积，产生胰岛素抵抗(IR) 。 但也有学者认为仅用脂毒性作用解释MS的病理生理特征，过于简单，炎症反应，氧化应激，PPARs, AMPK, 瘦素和皮质醇等也在MS发病中起重要作用。② IR：IR被传统认为是MS的中心环节，许多研究者认为IR在MS发病机制上的重要性大于肥胖，由于IR与肥胖密切相关，因此，区别二者的因果关系十分困难。IR和MS其它成分之间的关联程度也有所不同，IR与致动脉硬化性脂质紊乱、肥胖、糖代谢和前炎症状态密切相关，但与高血压和血栓前状态的关联相对较弱。 不同组织和不同病理状态下所产生的IR也有所差别，呈现出一定的异质性，如在胰岛素敏感组织存在IR，而胰岛素非敏感组织的胰岛素信号通路仍正常，甚至作用增强。因此，对MS而言，存在IR和胰岛素敏感共存现象。③随着对IR、胰岛素抵抗综合征(IRS)和MS研究的深入，对几者之间的内在联系和区别有了更进一步的认识，最近美国临床内分泌医师学会提出IRS诊断标准，并明确指出若病人已诊断为糖尿病，就不再用IRS这一诊断。在国际上较早提出X综合者的美国学者Reaven最近也专门撰文指出IRS和MS的区别和联系。 因此，MS的发病机制十分复杂，遗传因素和环境因素的相互作用对MS发病有重要影响。

4. MS的临床特征

    虽然肥胖、糖脂代谢紊乱和高血压是 MS的主要成分，但MS并不等同于单纯的原发性高血压、糖尿病、血脂紊乱和肥胖症，也不是几种疾病简单相加。在MS的发病过程中，根据其发展的不同阶段，其代谢和心血管异常的表现形式有所不同，可表现为不同的临床亚型和不同的组合, 如根据病因不同，可初步分为遗传相关性MS, 如继发于肥胖症、家族性血脂紊乱、1型糖尿病、原发性高血压和脂肪萎缩等遗传病基础上；增龄性MS，老年性器官功能退化，致心血管和代谢内分泌功能异常；环境因素诱导性MS, 无心血管和代谢病等遗传背景，由不良生活方式所致，这类MS正构成MS患者群的主体。甚至有学者认为2型糖尿病可能为MS的一个亚型，上述不同类型的MS的发病机制和病理生理特征有所不同，这些MS亚型的靶器官损害的程度、心血管事件的危险性及对治疗的效果均值得深入探讨。

5. MS的规范化治疗

    MS为多重危险因素聚集，综合干预为主要防止手段，目前对MS的各个成份的处理主要借用单一疾病的治疗模式, 尚缺乏权威的和综合的干预指南。由于MS不完全等同于糖尿病等单一疾病，在多重危险因素同时存在情况下，降压、调脂、降糖和减肥等方案如何组合以达到最大的效价比，值得探索。另外，MS有不同的表现形式，其靶器官损害的程度也有所差异，如何针对每一个体的不同病情采取个体化治疗值得考虑。 现在用于治疗MS的药物还局限于糖尿病、高血脂和高血压的范畴, 随着对MS发病机制研究的深入，越来越多的治疗靶点得以确立，及时进行新药开发，从多个环节进行干预无疑将大大提高MS的治疗效果。

   鉴于 MS病因的多样性、发病机制的复杂性以及较高的心血管事件罹患率， 制定 MS的规范化治疗指南实属必要。

6. 多学科整合和交流

   MS以代谢异常为始动因素，心血管损害为主要后果，其发生发展过程涉及代谢内分泌、心血管、神经、肾脏、消化和妇儿等多个学科。针对这一复杂症侯群，欧美等国在学科构建模式上进行了相应的整合，如美国哈佛大学医学院设立了高血压内分泌科，加州大学(UCLA) 设立了高血压糖尿病科，澳大利亚悉尼大学成立了MS研究所等。在新型的学科中，汇集了同时从事心血管和代谢病的临床和基础研究的多栖人才，真正达到了多个学科间的高度交叉、渗透和融合，这尤适于解决MS这一多学科疾病，也有效避免了各专科医师只熟悉和关注本学科问题的局限性。我们根据国际上学科发展的趋势，分别于2000年和2002年在国内首先成立了高血压内分泌科和高血压代谢病中心，组建了一支具有心血管、代谢内分泌、肾脏等学科背景的复合型人才队伍，经过四年多的磨合和实践，有力地促进了我们对MS的发病机制的研究、深化了对MS临床特征和综合干预的认识，也明显提高MS的防止效果。因此，学科间的相互交流学习，取长补短，学科和专业人才的合理整合对今后MS的研究和防止十分重要。

7. 今后值得关注的研究领域

    肥胖作为 MS的重要病理生理基础，对肥胖的研究是MS研究中极为重要的一个方面。肥胖可导致多种疾病,包括高血压、糖尿病、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化和慢性肾功能障碍。几乎所有常见的心血管和代谢病在肥胖个体中的发病率和死亡率均升高。目前治疗和预防肥胖的效果并不理想,因此未来研究肥胖相关性心血管疾病的难度将会更大。最近，美国心脏协会(AHA) 将肥胖列入其未来研究(Task force)的重要方向，并确定了一些重点研究领域。

    总之， MS正成为一个新的研究热点, 但还有许多问题尚待阐明。对MS的研究既要立足于本国实际，也要关注和学习国际上MS研究和防止的先进经验。 对MS的研究除了需要医务科研工作者的努力外，尚需[根据相关法规进行屏蔽]部门的支持，多学科间协作整合和交流十分必要，只有对MS的致病因素、发病机制和临床特征有了充分了解，才能从根本上有效控制MS。