终末期肝病治疗进展

博**学

病因治疗

        当肝病进展到肝硬化，即使是失代偿期肝硬化阶段，针对病因的治疗也是必要的，而且是有效的。针对病因的治疗越早进行，效果越好。

    戒酒、有效的抗病毒治疗、免疫抑制治疗、胆管减压治疗，可以使相关病因引起的肝硬化患者肝组织病理学得到改善。荟萃分析表明，有效的抗HBV治疗可延缓肝硬化进展，减少肝细胞癌发生。

    近期文献报告，对150例经治疗获得持久病毒学应答（SVR）的丙肝患者进行长达5年的临床随访发现，大部分患者预后良好，未观察到血清病毒学反弹。对其中49例（包括治疗前有肝硬化者8例、进展期肝纤维化者4例）治疗前、后长期随访的肝穿刺活检结果进行盲法评分发现，82%的患者纤维化分级得到改善，92%炎症减轻，20%肝组织恢复正常或接近正常。

    这些结果均说明，有效的病因治疗确实可以使肝硬化逆转或减轻。

抗纤维化治疗

    抗纤维化药物可抑制肝脏炎症，抑制肝星状细胞（HSC）活化、增殖及成纤维作用，并可增强基质降解，促进HSC凋亡。

    目前初步临床研究显示，可能有效的抗纤维化药物包括：①血管紧张素受体拮抗剂  现已在酒精性肝硬化和丙型肝炎肝纤维化患者中观察到，该类药物具有一定的抗纤维化效果。一项大规模随机双盲安慰剂对照临床试验正在观察厄贝沙坦的疗效；②过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂  吡格列酮是治疗2型糖尿病的药物，具有较好的临床安全性，研究显示，吡格列酮可抑制HSC的激活与胶原基因表达，目前正在进行治疗丙型肝炎、非酒精性脂肪肝的临床试验；③吡非尼酮  该药可减轻肺纤维化，初步研究显示，其对HCV患者的肝纤维化亦有治疗效果。

自发性腹膜炎治疗

    自发性腹膜炎（SBP）的诊断标准为：腹水培养阳性且腹水中性粒细胞计数升高（如＞250/mm3)，并除外腹内、可手术治疗的感染。

    SBP最多见的致病菌为革兰阴性菌，治疗首选三代头孢菌素，如头孢噻肟钠，每8小时2g，静脉滴注。可在诊断后6小时内应用白蛋白1.5g/kg,并在第3天给予白蛋白1.0g/kg。

    SBP的危险因素包括腹水蛋白浓度＜1.0g/dl、静脉曲张出血及以前出现过SBP，对于这类患者，应预防性应用抗生素。

肝肾综合症治疗

    肝肾综合症（HRS）是终末期肝硬化的严重并发症，其中1型HRS患者预后很差，中位生存时间仅为两周，1月生存率仅为25%。

    肝移植是终末期肝硬化的唯一有效治疗手段，但合并HRS的患者术后生存率降低，术后并发症发生率高。因此，应尽可能地在肝移植术前治疗HRS。

    除应用白蛋白来增加肾脏灌注量外，近年来临床应用血管收缩药物如特利加压素、米多君和去甲肾上腺素治疗合并1型HRS的肝硬化患者，取得了一定效果。最近有研究表明，血管收缩药物治疗2型HRS也有较好的应用前景，但疗效仍需大规模临床试验进一步验证。

腹水治疗

    目前，限盐、利尿仍是治疗腹水的首选方法，但对于伴有低钠血症者，治疗则较困难，利水剂的临床应用有助于解决这一难题。

    利希普坦和萨***坦为血管加压素V2受体拮抗剂，作用于远端肾小管，能够增加无溶质水的排泄，因而可用于治疗低钠血症。

    一项纳入110例肝硬化腹水患者的研究表明，萨***坦可控制肝硬化腹水合并低钠血症患者的腹水形成，提高血清钠水平。美国食品与药物管理局（FDA）已批准非肽类血管加压素受体2拮抗剂托伐普坦用于治疗低钠血症，目前在我国已完成Ⅱ期临床试验。

    难治性腹水是肝硬化治疗中常见的难点问题，大量放腹水（LVP）加静脉输注白蛋白、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）被认为是治疗难治性腹水的有效方法 。

    有研究表明，与LVP加静脉回输白蛋白相比，TIPS并不能提高患者生存率，但并发症发生率明显升高。因此，LVP应作为肝硬化难治性腹水的一线治疗方法，TIPS可作为二线治疗方法。

    因静脉回输白蛋白价格昂贵且来源紧张，学者们正致力于寻找其他能够预防放腹水后循环功能障碍（PCD）的药物。

    文献报告，特利加压素、米多君、去甲肾上腺素均可降低单纯LVP引起的PCD。其中米多君是a肾上腺素受体激动剂，能够激活外周血管的a受体，增加肝硬化患者的动脉血压和尿量，降低血浆肾素和醛固酮活性，而且可口服给药，故具有很好的临床应用前景。

食管胃底静脉曲张出血治疗

    食管胃底静脉曲张出血（EGV）可见于约50%的肝硬化患者，并且与肝病的严重程度密切相关，约40%Child-PughA级患者和85%C级患者发生静脉曲张。

    2008年，中华医学会消化病学分会、肝病学分会级消化内镜学分会联合制定了《肝硬化门静脉高压食管胃底静脉曲张出血的防止共识》，在控制急性EGV出血，预防EGV首次出血（一级预防）与再次出血（二级预防），改善肝脏功能储备等方面给出了指导性意见，为临床诊断和治疗提供了一个基本规范。

    除了临床上已经广泛应用的非选择性β受体阻滞剂、经内镜下套扎及硬化治疗外，一些血管增殖及血管扩张因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF)及一氧化氮（NO)供体等，也有可能用于治疗门脉高压。但是，目前对于上述因子治疗EGV的了解均来源于动物试验，尚需通过临床试验来进一步证实。

肝性脑病治疗

    在治疗肝性脑病方面，除了要针对病因治疗、祛除诱因外，还要强调营养支持。目前的观点是，不能过分限制蛋白质的摄入，其主要目的在于促进机体的合成代谢，抑制分解代谢，保证正氮平衡。

    对于发作期肝性脑病患者，在首日可禁食蛋白质食物，给予葡萄糖以保证能量的供给，随着病情好转，蛋白质量增加至1.0-1.5g/(kg.d)。

    长时间禁止蛋白摄入，不但会加重自身蛋白质分解，增加芳香族氨基酸含量，还会导致肝功能恶化及感染的发生。同时，蛋白质营养不良可使患者全身肌肉总量减少，导致通过肌肉代谢清除氨的代偿机制被削弱，更容易发生肝性脑病。

    需要指出的是，肝性脑病并非静脉滴注入血白蛋白的禁忌症，因为静脉滴注白蛋白并不会经过肠道细菌分解而增加氨的产生。