降压药物联合应用的一些观点

z****e

迄今已公认:“大部分高血压患者需要服用1种以上的降压药物”,因此联合用降压药已成为临床医师的共识,但是如何合理组合用药是一个很难掌握的问题。本文对降压药物联合应用的一些观点进行综述,以促进对高血压病的合理用药。
1.联合用药的前提一般来讲,是否选择联合用药方案首先取决于患者基础血压水平,如轻度高血压或初发高血压病程较短者只需服用1种药就能控制血压;轻中度高血压患者中约60%可服用1种降压药物来控制血压;中重度高血压患者服用1种降压药物仅25%～40%达标。其次,取决于患者有无心、脑、肾血管并发症或合并症如糖尿病、肥胖等。对无明显并发症或无并发症的轻中度高血压患者应首选单一用药,无效时再选择联合用药,可有效避免同服1种不必要的无效药物。选择联合用药时尤其要注意某些尚不成熟的配伍,例如:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ＡＲＢ)+血管紧张素转换酶(ＡＣＥ)抑制剂,我们曾对厄贝沙坦单用及合用治疗轻、中度原发性高血压的临床疗效进行了评价,结果显示在单用厄贝沙坦(150ｍｇ,ｐｏ,ｑｄ,4ｗｋ)有效的病例中再加服雷米普利,临床疗效未见进一步提高;但在单用厄贝沙坦治疗无效的患者中合用雷米普利(5ｍｇ,ｐｏ,ｑｄ,4ｗｋ),降压疗效较单用药时有进一步的提高。所以,高血压病治疗中并非降压药种类越多,降压效果就越强,反之,药物不良反应,如ＡＣＥ抑制剂所致干咳等会出现。因此考虑联合用药时应参考循证医学的一些临床验证结果,如:按ＪＮＣＶＩＩ的联合固定剂量的复方制剂的配伍组合。总之,对轻度初发者尽可能先单一服药再选择几种比较肯定的2种药物组合。
2.利尿剂是联合用药的基础用药从ＪＮＣＶＩＩ中固定剂量的复方制剂分析;2种成分中必含噻嗪类利尿剂;2003年欧洲高血压治疗指南提出六角形的联合用药配伍中,可见除2种联用外,若要选用3种降压药物能成为实线(比较肯定的协同药物),框架组合的三角形都必须包括利尿剂。由于噻嗪类利尿剂已成为联合用药的基础,因此,顽固性高血压的定义为必须包括利尿剂在内的足量的3种或3种以上不同作用机制的药物治疗仍未达到目标血压(<140/90ｍｍＨｇ)。由于老年性收缩期高血压患者常对盐敏感,易合并冠心病、心绞痛或脑卒中,故都选择钙通道阻滞剂(双氢吡啶类或非双氢吡啶类)与利尿剂合用。过去曾对钙通道阻滞剂与噻嗪类利尿剂合用存在异议,近年来一些设计良好的多中心临床研究证实了两者联合应用的合理性。如Ｗｉｎｇ等进行的一项随机双盲交叉(4×4)试验,19例老年性收缩期高血压患者随机分成4组,分别采用安慰剂、拉西地平、氢**以及拉西地平+氢**治疗,疗程结束时上述4组的血压值分别为164/85、159/82、157/84及152/82ｍｍＨｇ,可见拉西地平与氢**联合治疗可能对ＳＢＰ有叠加降压作用,同时降压持续时间延长。又如另一项随机、双盲、平行对照、多中心临床试验,93例轻、中度高血压患者服用氨氯地8ｗｋ(5～10ｍｇ·ｄ-1),其中29%效果不佳,加服氢**25ｍｇ,ｑｄ,血压下降幅度分别为(13.6±15.8)/(11.2±8)和(15±17.9)/(11.8±8.9)ｍｍＨｇ,证实加服利尿剂可增强降收缩压的疗效[8]。除了降压疗效有协同外,1998年的Ｓｙｓ Ｅｕｒ试验公布尼群地平与利尿剂合用优于单用,并有助于减少脑卒中的发生。对非双氢吡啶类钙通道阻滞剂与利尿剂合用,如:地尔硫艹卓与噻嗪类利尿剂联合降压优于单用,常用的剂量为噻嗪类利尿剂:12.5、6.25ｍｇ;地尔硫艹卓:60、90、120ｍｇ。将两药最大剂量合用时血压达标率为75%,而单用氢**为50%,单用地尔硫艹卓为57%。因此,钙通道阻滞剂与利尿剂已成为较好的配伍。利尿剂除了与α受体阻滞剂尚未肯定外,与其余各种类(ＡＣＥ抑制剂,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,β受体阻滞剂及中枢降压药等)均有协同作用。
3　对不能服用利尿剂的高血压患者应如何联合用药由于在高血压人群中约50%的患者存在胰岛素抵抗状态伴有肥胖、糖尿病及高尿酸血症血压常不易控制,需同服几种药物,但时常不宜服利尿剂,故选择用药时需谨慎。2种药物联合用药可选择钙通道阻滞剂(双氢吡啶类)+β受体阻滞剂,钙通道阻滞剂+ＡＣＥ抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,α+β受体阻滞剂,α受体阻滞剂+ＡＣＥ抑制剂;而3种药物组合则可在上述2种药物的基础上加中枢降压药如:利血平、可乐定等;当3种药物仍无效时则由可见,α受体阻滞剂+β受体阻滞剂+ＡＣＥ抑制剂+钙通道阻滞剂是一个四边形的实线框架。由此可见,当利尿剂忌用时,α受体阻滞剂占主要的地位,尤其是兼有β受体阻滞作用的α阻滞剂如:阿罗洛尔,它具有α受体阻滞剂的对血脂的可能有益作用,这是由于阻滞了α受体可以激活脂蛋白酯酶的活性,促使极低密度脂蛋白(ＶＬＤＬ)生成高密度脂蛋白(ＨＤＬ),从而对消β受体阻滞剂所致阻断脂蛋白酯酶的不良反应,同时,由于周围组织上的α1受体阻滞,调节肌肉、脂肪组织的糖代谢,对消了β受体阻滞不利于糖代谢,可能会诱发糖尿病的不良作用,既能提高机体胰岛素敏感性,又有减慢心律、抑制高血压病人交感激活状态,此外还有抑制肾交感神经降低肾周围血管阻力,肾血流和ＧＦＲ增加,同时阻断肾血管上皮α1受体,使Ｎａ+ Ｋ+ ＡＴＰ酶活性下降,使水钠重吸收减少,不同于单纯的β受体阻滞后引起的肾内血管收缩,肾血流和ＧＦＲ降低。因此,α、β受体阻滞剂有保护肾脏作用。总之,α、β受体阻滞剂已成为近年来治疗高血压联合用药的有前途的一类药物。
4.联合降压治疗必须遵循个体化原则
4.1用药方案应个体化　ＪＮＣＶＩＩ中列表指出常用2种固定剂量的复合制剂,其中有ＡＣＥ抑制剂+钙通道阻滞剂,ＡＣＥ抑制剂+利尿剂,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂+利尿剂,β受体阻滞剂+利尿剂,中枢作用药物+利尿剂,利尿剂+利尿剂。已被ＦＤＡ批准的复方降压制剂如:氨氯地平/盐酸苯那普利(2.5/5ｍｇ),卡托普利/噻嗪类利尿剂(25/15ｍｇ),氯沙坦/噻嗪类利尿剂(50/12.5ｍｇ),比索洛尔/噻嗪类利尿剂(2.5/6ｍｇ),利血平/噻嗪类利尿剂(0.125/25ｍｇ),阿米洛利/氢**(5/50ｍｇ)等已在美国市上广泛被应用。虽然上述剂量比例是通过大量高血压人群验证所得,但是固定剂量组合存在一定的局限性,这些剂量比例可供医师配伍用药时参考,但并非所有患者都适用,例如,许多患者反应长效降压药物不“长效”,通过一项108例轻中度高血压患者24ｈ动态血压监测研究发现即使在缓释纳催离(吲哒帕胺)片———一种平稳而有效率较高的长效药物,其总体降压效果可长达30ｈ,总体有效率89.8%,Ｔ/Ｐ比0.8/0.76(ＳＢＰ/ＤＢＰ),但对108例个例分析观察发现在有效病例中有24例(22.2%)未达长效,为中短效作用,说明不同患者体内药动学存在明显的个体差异。临床医师应对每例患者仔细地观察,调整好剂量及服法。此外,虽然某些组合如:钙通道阻滞剂+ＡＣＥ抑制剂或钙通道阻滞剂+血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂已被公认为是合理的搭配,但是24ｈ动态血压监测观察发现在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(厄贝沙坦)无效组加服缓释非洛地平(商品名:波依定),其中约46.2%由无效变为有效。由此可见对某些患者可能对一种药物无效,加服另一种公认有协同作用的药也只有50%左右有效,另外的可能仍然无效。此外,当服一种药物有效后加另一种一般认为有协同降压作用的药物可能会并无增强疗效。对轻中度高血压患者虽然我们不主张一个个单一用药交替服用,但起始阶段单一用药有助于了解每个个体对每种药物不同的反应,以便更好地联合用药。
4.2按不同的病情个体化选择用药　对某些有高血压低肾素原发性醛固酮增多症(肾上腺皮质增生或腺病)者可选用2种利尿剂联合;对疑嗜铬细胞瘤者应首选α受体阻滞剂或α、β受体阻滞剂合用;有过缺血性脑卒中可选择血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(或ＡＣＥ抑制剂)+双氢吡啶类钙通道阻滞剂(如尼莫地平)或利尿剂;老年纯收缩期高血压者应首选钙通道阻滞剂及噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂加硝酸酯类药等;高血压合并冠心病者应首选钙通道阻滞剂+β受体阻滞剂,钙通道阻滞剂+ＡＣＥ抑制剂等。总之,就目前循证医学看对降压药物联合使用仅停留在小数量研究,或大规模研究中的一些亚组,尚未进一步较全面地(尤其应用24ｈ动态血压监测)来深入细致地研究各种不同药物组合及不同剂量搭配的协同降压作用。当然,循证医学只能提供一个参数或指导,每位高血压患者个体差异极大,临床医师必须辨证施治,因人而异地合理搭配进行个体化用药。