人类，到底对我们的胰腺了解多少

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导语
在2016年CSCO大会上，来自长海医院胰腺病中心的李兆申教授基于团队的基础研究和临床工作对胰腺疾病精准医疗/临床治疗理念和进展进行了汇报。
“胰腺究竟多大？胰腺究竟多重？胰腺究竟多长？胰腺究竟多厚？胰腺的功能有多强大？所有这些，内科医生、外科医生们对它有多深的了解？”
对于胰腺相关疾病的研究和治疗，以胰腺移植为例，目前，全国每年不到20例，而且为胰肾联合移植，这充分说明胰腺的重要性、功能多、病因机制复杂等。

胰腺究竟有多少疾病？

已经发现的与胰腺有关的疾病有十几种，包括最常见的胰腺癌、急性胰腺炎和慢性胰腺炎，这种疾病可能是胰腺的重大疾病，每一种疾病均为致命性的，或医治失败导致患者死亡，或医治后患者机体功能出现严重问题。李兆申教授认为，以上三种疾病具有紧密的内在联系，且基础研究的专家提出了从炎症到癌症的问题。
总之，
胰腺癌是目前所有肿瘤中最恶的恶性肿瘤，具有早诊困难、切除率低及生存期短的特点；
急性胰腺炎作为内科良性疾病中死亡率最高的急重症，具有病情危重、机制不明及死亡率高的特点，30%的危重患者在1周内死亡；
慢性胰腺炎是目前内科疾病中最难医治的慢性疾病，具有病因不清、治疗效果差及生活质量低的特点。

胰腺癌
数据显示，胰腺癌早期诊断率小于5%，发病率逐年升高，90%的患者发现时已为中晚期，失去了手术机会，且放化疗效果差，患者平均生存期为4～6个月。据上海市恶性肿瘤统计数据显示，上海市每天新发癌症129例，其中5例（3.9%）胰腺癌，每天死于癌症的患者82例，其中包括4例（4.9%）胰腺癌。因此，胰腺疾病可能是世界性难题，成为21世纪亟待攻克的顽固堡垒！

胰腺癌的关键难题：早期诊断，缺少特异分子标志物、中晚期缺少精准治疗手段。

急性胰腺炎
发病机制和相关遗传研究

据统计，急性胰腺炎新发病例为50万/年，且多为青壮年，具有起病急、病情危重及死亡率高的特点，医疗费用巨大。急性胰腺炎研究的关键难题在于胰腺炎发生机制不清、复发原因不明、易感基因研究较少及病情变化大。目前认为急性胰腺炎发生的基本机制包括“自身消化”学说和“二次打击”学说（炎性介质）。

2013年，李兆申教授团队发表于Gastroenterology的研究在国际上首次报道了急性胰腺炎发病新机制：应用转基因动物模型，发现NF-κB通路激活是急性胰腺炎发病的重要机制之一，长期激活可导致慢性胰腺炎。
美国著名胰腺专家Anna教授为此特附编者按：“最重要的发病机制，为胰腺炎治疗提供新靶点…”，同时研究结果被世界胰腺病协会评为“年度最佳胰腺研究奖”。

另该团队在关于急性胰腺炎并发肠道功能障碍机制的问题中发现：小肠CajaI细胞中c-Kit蛋白异常表达、NO合酶阳性神经元是重症急性胰腺炎肠功能障碍发生的重要机制，并发现奥曲肽和空肠营养对肠黏膜屏障具有重要保护作用。

2015年，Koziel等发表于BMC Gastroenterol的研究共纳入221例急性胰腺炎患者和345例健康者作为对照，研究发现，急性胰腺炎患者中SPINK 1、CFTR、CTRC突变率分别为6.3%、2.3%、1.8%，健康对照组患者分别为3.2%、3.8%、1.2%，即急性胰腺炎患者携带SPINK1-N34S突变明显高于对照组，而且提示患者预后不良。

同年，表于Genet Mol Res的研究共纳入中国176例急性胰腺炎患者，研究发现，IL-8-251T/A多态性位点是急性胰腺炎的危险因素。

2016年，表于J Clin Oncol的研究纳入5185名儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病患者，其中117例（2.3%）在治疗过程中被诊断为止少发作1次急性胰腺炎，研究显示，在急性淋巴细胞白血病患者中，CPA2基因突变可明显增加胰腺炎发生风险。

复发性急性胰腺炎的诊治状况

复发性急性胰腺炎发病率占急性胰腺炎发病率的10%～30%（约8/10万），平均发病年龄为33～43岁，男性高发（占复发性急性胰腺炎患者总数的63%～79%）。

复发性急性胰腺炎的诊断标准为：①1年内至少有2次急性胰腺炎发作，②2次急性胰腺炎发作时间间隔至少3个月，③排除慢性胰腺炎诊断；满足以上3个标准的急性胰腺炎，可诊断为复发性急性胰腺炎。

我国复发性急性胰腺炎病因主要包括酒精性、胆源性、特发性及其他。数据显示，特发性胰腺炎在欧洲五国、印度、日本及我国均占有很大比例。2013年，Lucidi等发表于Pancreas的研究回顾性分析了78例复发性急性胰腺炎患者的资料，基因检测发现，CFTR、SPINK1、PRSS1基因突变分别为39.6%、7.1%、4.5%，且有2例进展为囊性纤维化病。

慢性胰腺炎
诊治状况

慢性胰腺炎病因复杂，特发性胰腺炎占多数；症状顽固需终身治疗；手术创伤大、药物疗效差，为癌前病变。关键难题在于病因机制复杂，易感基因存在人种差异，缺少中国遗传资料，且无有效微创治疗。慢性胰腺炎病因机制假说包括内源性危险因素（遗传因素）和外源性**（如饮酒）。2016年，李兆申教授团队牵头开展了我国单中心最大样本量慢性胰腺炎队列研究，已发表于Sci Rep，是基于回顾性和前瞻性分析获得的数据，选取了本中心2000年1月至2013年12月的2153例患者，详细记录了人口统计数据、疾病的过程、病史和随访评估（平均随访时间为9.3年），其中，酒精性慢性胰腺炎占18.8%，遗传性慢性胰腺炎占1.4%，特发性慢性胰腺炎占76.3%，其他类型占3.5%。

目前，关于慢性胰腺炎结石成因机制不明确，已发现慢性胰腺炎相关易感基因包括：PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC、CLDN2、CPA1及CEL。但已发现的易感基因仅能解释＜50%的慢性胰腺炎患者，需要我们思考的是：是否有新致病基因和突变？新基因和突变的临床意义有哪些？新基因和突变的作用机制是什么？

李兆申教授团队在慢性胰腺炎方面的部分工作
2013年发表于BMJ Open的研究显示，75例散发性青少年慢性胰腺炎，其中男孩40例，女孩35例，对PRSS1、SPINK1、CFTR、CTRC和CLDN2进行基因测序，发现SPINK1突变最为常见，频率为57%，而欧美为20%，且有16例青少年慢性胰腺炎未发现任何已知的基因突变。
2014年发表于Pancreas的研究，发现1例青少年慢性胰腺炎患者携带CFTR缺失型新生突变；
2014年发表于Pancreas的研究显示，在3000余例慢性胰腺炎患者中发现20个遗传家系，中国遗传性慢性胰腺炎常见突变为PRSS1基因R122H；
2015年发表于Medicine的研究显示，SPINK1 c.194+2T＞C位点突变为中国人群特征性基因突变，携带率＞35%；
2016年发表于Gastroenterology的研究（由李兆申教授团队牵头的国际多中心合作研究）共入选1327例慢性胰腺炎患者，证实了亚洲CP患者主要携带CEL-HYB2a型杂合基因，对照组和病例组间无明显差异。

另外，研究团队在国内最早开展了胰管结石体外震波碎石新技术，累计治疗1600余例患者，成功率大于95%，并发症发生率小于2%，并且首次制定了标准化操作流程、并发症的分级和预防措施，该技术填补了国内空白，实现了再创新。


胰腺疾病精准医疗概念及诊疗思路
以患者胰腺疾病相关基因信息为基础，结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息，通过基础研究员、数据分析师和临床医师共同决策，为患者量身制订最佳诊疗方案，即为胰腺疾病的精准医疗。

2015年，Samuel等发表于Nature的一篇文章“Building the foundation for genomics in precision medicine”（下图），李兆申教授认为其是精准医疗生态圈中完美的线路图。

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来源：Samuel J, et al. Nature, 2015, 526(7573):336.

胰腺疾病的诊治思路：
第一，早期诊断，探讨新方法，如K-ras定量检测方法和新型肿瘤标志物筛查研究，进而建立胰腺癌高危任人群筛查流程；

第二，外科手术，研究新术式，如胰十二指肠切除术路径、血管切除/重建技术、区域淋巴结廓清术及消化道重建技术，进而提高手术切除率和患者生存率，降低并发症发生率；

第三，内镜介入，开创新技术，如125I粒子植入、125I粒子支架及EUS-CPN/CPR，以期提高患者生活质量，延长生存期。

胰腺癌早期诊断精准研究的思路为：明确胰腺癌相关基因的变化、寻找胰腺癌分子标志物、验证分子标志物对胰腺癌诊断的准确性、转化为临床诊断标准。

郭*森

早诊断，早治疗，中西医结合

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此消息发自Android版诊疗助手

唐***8

好文章，{MOD}！