痴呆与血管因素研究

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一、痴呆与血管因素概论

痴呆根据其病因主要分为两种类型，即阿尔茨海默病痴呆（AD）与非阿尔茨海默病痴呆（NAD），NAD是指除阿尔茨海默病（AD）以外其他类型痴呆的总称，如血管性痴呆（VaD）、神经变性病痴呆以及继发于其他疾病的痴呆。其中，AD占痴呆人群的半数以上，中国65+岁老年人AD患病率4.8%，目前约有600万的AD患者。

2010年全球痴呆患者已高达3560万人，其中NAD占痴呆总数的30%~45%。常见NAD包括VaD、路易体痴呆、额颞叶痴呆和帕金森病等；少见NAD包括正常压力性脑积水继发于其他疾病（如感染、肿瘤、中毒和代谢性疾病等）的痴呆，占痴呆的5.0%~6.4%。

脑卒中是全世界第二大常见的死亡原因，是成人残疾的首要原因。其对人类健康的影响还包括死亡；卒中复发；合并心血管病及周围血管病；卒中后抑郁；认知能力下降或痴呆；失业或社会关系紊乱；肢体残疾和语言障碍；以及植物状态或长期卧床。

因此，控制血管性危险因素对预防痴呆同样重要。关注高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、饮食及运动、高同型半胱氨酸等风险因素对于降低血管性痴呆和混合性痴呆（血管性痴呆+阿尔茨海默病）的风险大有帮助。

最近，《柳叶刀》杂志发表了一篇文章显示全球脑卒中死亡率在下降，其中发达国家下降37%，低-中等收入国家下降20%，这些下降主要是得益于治疗方法的进步。

二、AD与血管因素的研究

研究显示，痴呆与血管/小血管病变之间存在交集。临床诊断中，血管性痴呆（VaD）和阿尔茨海默病有20-30%的重叠[J Clin Neurol 2(1):1-11, 2006]；而病理学诊断中，既有脑血管病变又有AD病变的比例明显更高，VaD中有50%是皮层下血管性痴呆患者，Binswanger型VaD涉及皮层区域、白质皆因小血管病变。在阿尔茨海默病发病机制中，慢性低灌注、血管炎性反应、血管新生及血管网异常、神经血管单元及Aβ的转运障碍也发挥著作用。

脑灌注不足的危急阈值（CATCH）是de la Torre在2000年提出的一个概念，是指进行性脑血管功能不全状态。随着时间推移CATCH可损伤神经元、突触、神经传递、认知功能等，最终触发以老年斑、NFT、血管淀粉样变性为特征的神经退行性变性。

神经血管单元维持着神经元的正常生理功能以及受损神经元的修复。近年来，随着神经科学研究的深入，神经血管单元受到了越来越多人的重视。神经血管单元是由微血管（包括内皮细胞、基底膜基质、星形胶质细胞足突、周细胞），星形胶质细胞，神经元和它们的轴索及其他支持细胞（如小胶质细胞和少突胶质细胞）组成的复合体。脑组织血管内皮细胞表面存在一些转运体参与Aβ跨血脑屏障转运，例如：低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP-1)介导Aβ从脑组织中流出至血循环；糖基化终末产物受体(RAGE)则介导血循环中的Aβ进入脑组织；介导Aβ流出的受体P-糖蛋白。AD中血脑屏障表面上述受体的表达失调可引起Aβ的转运和清除障碍，促进Aβ沉积，加速神经退行性变性。

2011年AHA/ASA发表科学声明关注血管性因素在认知损害/痴呆中的重要作用，指出：（1）神经血管单元功能障碍和脑血流量机制调节是VCI进程（从轻度认知功能损害到痴呆）中的重要因素；（2）强调VCI和AD患者神经血管单元深断裂 （3）关注微血管病变与脑血管病、神经退行性变的相关性（4）关注VCI和AD与脑微血管结构改变的相关性。

血脑屏障(BBB)在保护大脑免受血液中自然形成有害化学物质侵袭的同时，还可以阻止药物转运入脑部，因此，开启血脑屏障可为治疗AD和卒中提供新途径。有研究表明BBB由周细胞调控，能以某种方式开放允许不同大小的分子通过，同时保证大脑正确发挥基本功能。此外，保护大脑免受可导致BBB开放与神经损害物质释放的诸如卒中和炎症等疾病的危害，暂时开放屏障允许治疗神经退行性疾病和其他脑部疾病的药物转运入脑。

如何安全地打开和关闭血脑屏障？美国动物实验发现：腺嘌呤核苷受体能对大分子进入大脑进行控制，当其在组成BBB的细胞上被激活时，就会建立起一个进入BBB的通道。实验成功地让一个β淀粉样肽抗体穿过转基因老鼠的BBB，并观察到它依附于导致老鼠罹患AD的淀粉状蛋白斑上。

也有文献报道，磁共振成像技术（MRI）可“预知”阿尔茨海默病。MRI可以检测到人脑的认知退化迹象，即便此类症状还未出现。这一技术可以作为生物标记，应用于临床前的阿尔茨海默病早期诊断。

三、痴呆与小血管病关系研究

2008年世界卒中日的主题是小卒中，**烦。亚临床（无症状型）卒中的发生是临床卒中的5倍，可影响思维、情绪和人格。一次亚临床卒中就意味着再次发生亚临床卒中、临床卒中和/或痴呆的几率增加。如果忽视小卒中，就会酿成**烦。亚临床卒中和亚临床阿尔茨海默病变两者共同构成了卒中和痴呆共患的基础。

脑小血管病（Cerebral small vessel disease, CSVD）指累及直径30～800 µm范围内，没有侧支吻合的解剖终末动脉。病变微小动脉的直径主要分布在100～400 µm之间，其供血区域在脑深部白质及脑干。CSVD的临床表现主要包括无症状脑血管病（无症状腔隙性脑梗死、脑微出血、白质疏松），各类腔隙综合征（经典腔隙综合征，如单纯轻偏瘫、单纯感觉障碍、构音障碍-手笨拙综合征等，及非典型腔隙综合征），以及VCI和VaD。SVD导致的认知功能损害及痴呆是VCI和VaD的重要亚型。

小血管病变是血管性痴呆的最主要原因。一项纵向社区调查表明血管性痴呆50%归因于小血管病，大血管病占23%，混合型病变占16%。SVD常见于VCI及痴呆患者中，AD患者中30%有SVD；老年期抑郁者中1/3为SVD；VCI人群中90%有SVD，VaD人群中60%有SVD。

欧洲著名LADIS研究显示脑小血管病容易导致痴呆和认知损害。该研究入组639例患者，平均年龄74.1岁，55%女性，平均教育水平9.6年。随访三年后，588例患者认知状态资料结果：90例患者发展为痴呆，147例CIND。该研究提示，silent stroke最容易导致认知损害和步态障碍。

此外，08年《Stroke》杂志上发表的鹿特丹研究表明，新发腔梗与整体认知功能下降相关[Stroke,2008;38:2712-2719]。PROSPER研究也表明，微出血患者认知功能显著下降。2010年荟萃分析发现，脑白质高信号显著增加卒中、痴呆和死亡风险，其中，脑白质高信号可使卒中风险增加3倍以上，痴呆风险增加2倍，死亡风险增加2倍。