【转贴】儿童肾母细胞瘤的治疗进展

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标题: 儿童肾母细胞瘤的治疗进展  
姓名: 姬巍 冯勤富 余子豪  
日期: 2005-09-11  
内容: 儿童肾母细胞瘤（Wilms’ tumor）的生存率由30年代的30%左右提高到目前的85%以上，综合治疗功不可没。美国国家肾母细胞瘤研究组（nation wilms’ tumor study group ,NWTS）自1969年起进行了5个肾母细胞瘤的随机分组临床研究，为其诊断、分期和治疗提出不少的重要建议。 一、肾母细胞瘤的病理与分期 病理：肾母细胞瘤约占儿童恶性肿瘤的6%，在北美洲年发病率为8.1/百万，每发病例约650例［1］。肾母细胞瘤内出现间变细胞与其组织形态学和预后有密切相关，如果出现间变细胞意味着分期晚、对化疗抗拒、预后差和需要强烈的肿瘤治疗方案［2］。可分为局灶性间变和弥漫性间变，弥漫性间变为肾外其他部位转移病灶出现间变细胞或随机活检的标本中发现间变细胞或间变细胞未被肿瘤细胞包围，其预后比局灶性间变更差［3］。肿瘤细胞间变的诊断应具备以下3个标准：(1).间变细胞核的直径大于临近肿瘤细胞核的3倍；(2).染色质增多增粗；(3).多级或多倍体的异常有丝分裂。近年来大多数学者认为原来在病理学分型上属于预后不良的肾透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma of kidney,CCSK）和横纹肌肉瘤样肾肿瘤（malignant rhabdoid tumor of kidney,MRTK）与肾母细胞瘤不同，它们不是来源于后肾胚基，另外还发现这两类肿瘤的预后也明显差于肾母细胞瘤。因此，目前在病理学分型上不包括以上两种肿瘤，细胞的肾母细胞瘤，包括局灶性间变和弥漫性间变；好型是指胚芽型、间叶型、上皮型、混合型。 期别
临床分期描述

Ⅰ期
肿瘤局限于肾脏能被完整切除；肿瘤没有浸透肾脏被膜，没有累及肾窦血管

Ⅱ期
肿瘤超出肾脏仍能被完整切除；无淋巴结转移；至少有下列一项：浸透肾脏被膜，侵及肾窦血管，术前有穿刺活检史，术中肿瘤局限性破裂

Ⅲ期
术后有大体或微小残存包括：不能切除的肿瘤，切缘阳性，肿瘤破裂污染腹膜，区域淋巴结转移，脉管瘤栓

Ⅳ期
血行转移（肺、肝、骨、脑）或腹部以外的淋巴结转移

Ⅴ期
双侧肾母细胞瘤

2.分期：最初的肾母细胞瘤分期根据肿瘤在解剖学上的侵犯范围分为5个组，1979 年美国NWTS通过分析NWTS-1、2的研究结果后，提出了肾母细胞瘤新的分期即NWTS-3分期方法；它对原归为Ⅱ期的淋巴结转移分到Ⅲ期，Ⅲ期的局限性的肿瘤破裂调整到Ⅱ期［4］。依据肾母细胞瘤是否累及肾被膜、肾窦血管、术前是否穿刺活检、手术切除程度、淋巴结转移、远地转移和是否累及双侧肾脏共分为5个期，详见表1。 二、肾母细胞瘤的治疗 1. 外科治疗：手术治疗是肾母细胞瘤的主要治疗手段之一，根据病期和组织病理学联合应用放疗和化疗为肾母细胞瘤的标准治疗方法。手术采用经腹行肿瘤和患肾切除术［6］。经腹手术有许多优点：能充分显露手术视野；便于术中探查 区域淋巴结，检查腹腔内器官是否有转移和对侧肾脏情况；利于切除病变肾脏和相关淋巴结。由于肾母细胞瘤一般体积大，多位于肾脏中央，行部分肾脏切除的可能性仅有 5%.［7］，即使经过了术前化疗肿瘤缩小也只有10%的可能性［8］。因此，一般主张切除肿瘤和同侧肾脏，只有在仅有单侧肾脏、双侧肾母细胞瘤、其他病因所致的肾功能不全和Beckwith-Wiedemann综合征才进行部分肾脏切除术。保留一侧肾脏是安全的，术后随访6年并发肾衰的可能性只有0.25%.NWTS不推荐正式的淋巴结清扫术［4］，只是对术中的可疑转移淋巴结进行摘除送病理学检查；即使有淋巴结转移经淋巴结清扫后不仅不提高生存率，反而增加手术并发症。对于包膜紧张、切除困难的肾母细胞瘤，或肿瘤血栓已至腔静脉的肝门水平或右心房，术中可能导致肿瘤破裂增加腹腔污染的、手术风险大等情况不要勉强手术。应给予化疗后再进行“二次探查”（second-look）手术。对于肿瘤累及肝脏、横隔、腰部肌肉时，在不增加手术并发症的情况下尽可能采用整块肿瘤（en-block）切除［4］。术中肿瘤破裂严重污染腹腔是一个很重要的问题，尽管对生存没有影响但会明显增加局部复发的风险［9］。 2. 化疗：肾母细胞瘤对化疗高度敏感，化疗在综合治疗中占有重要地位。一线化疗药物有放线菌素D或称更生霉素、长春新碱、阿霉素。Ⅰ、Ⅱ期术后联合放线菌素D和长春新碱化疗6个月16年总生存率在90%左右。Ⅲ期预后好的患儿手术后再加用阿霉素三药联合化疗15个月后不仅可以提高无复发生存，更重要的是可以替代腹部放疗剂量10Gy，使放疗总剂量降低至10.8Gy；16年总生存率达到87%，无预后不良因素只有肺部转移的Ⅳ期通过联合化疗使80%的患儿存活超过4年［10］。进一步提高治愈率尽量减少治疗毒性是近年来的研究重点，通过NWTS一系列的随机分组研究在用药强度和治疗时间上都取得了共识。目前早期和晚期的肾母细胞瘤的化疗总时间分别降到了4.5个月和6个月。NWTS-4研究还发现Pulse-Intensive给药方式（放线菌素D和阿霉素同1d内给药）较常规给药疗效相同，但毒副作用低，而且更加符合卫生巾济学的要求［11 ，12］。尽管术前化疗可以降低肿瘤术中破裂、提高手术切除率、减少术后并发症，但是在术前化疗的使用上仍存在争议。SIOP（the international society of pediatric oncology）认为年龄在6个月以上的患儿通过临床和影像学的诊断即可应用4周化疗后再行手术治疗，而不一定要有组织病理学的证实［13］。而NWTS的意见不同［10］：(1)采用影像学和细针穿刺在诊断上仍有5%~10%的误诊率；(2)术前化疗可以使肿瘤组织结构发生改变，丢失分期信息、影响间变型的检出率，甚至漏掉一些双侧肾母细胞瘤；(3)对肿瘤巨大手术切除困难、双侧肾母细胞瘤、脉管瘤栓达肝静脉水平者应进行术前化疗；(4)术前化疗前应有穿刺活检病理学证实。 3. 放疗：放疗属于综合治疗的一部分，由于放疗对于患儿生长发育，特别是对脊柱和性腺器官生长发育有严重的远期影响。近年来在有效的化疗后照射范围在缩小、放疗剂量在减少，放疗技术出现了较大的变化。预后好的Ⅰ、Ⅱ期病变手术联合化疗的综合治疗已经足够，不需要辅助放 疗（表8）。 临床分期组织学类型放疗化疗方案时间（周）表2 NWTS-5 推荐的WILMS 瘤的治疗方针［4］

临床分期     组织学类型       放疗      化疗方案      时间（周）

ⅠⅡ              预后良好        不需要      EE4A              18

Ⅰ                     间变             不需要     EE4A               18

ⅢⅣ              预后良好         需要         DD4A             24

ⅡⅣ              局灶间变         需要          DD4A             24

ⅡⅣ              间变                 需要            _                24

　 而年龄<24个月、病理Ⅰ期、无预后不良因素、肿瘤重量在550g以下的患儿，甚至可以单纯手术治疗［16.17］。对于预后良好的Ⅲ期以上和间变型Ⅱ期以上才需要术后辅助放疗。放疗范围包括瘤床即原发肿瘤和已切除的肾脏的范围，只有在肿瘤破裂导致严重污染腹腔或腹腔播散才需要全腹放疗。早期研究显示应根据年龄适当对放疗剂量进行调整，年龄在41个月以上的患儿放疗剂量为35~40Gy。但NWTS-3的研究结果显示：在联合应用化疗后，放疗剂量10~20对于局部控制有着同样的效果［4.18］；对于局灶性间变和弥漫性间变，放疗10.8~40.0也无明显差异［19］。因此，目前腹部放疗剂量多为10.8Gy，分次剂量为1.8~2.0Gy，照射野 内应包全椎体以防止生长发育畸形的出现［7］。关于术后放疗的时间，以前认为预后不良的肾母细胞瘤术后延迟10d以上放疗可增加局部复发［20］；但最近Kalapurakal等［21］报道术 后12~18d放疗并不影响局部控制率。对术后肿瘤残存超过3cm以上者，局部应增加放疗10Gy，不做肺预防性照射。胸部X线上发现有肺转移结节的进行全肺照射8次，总剂量 12Gy，4年无复发生存和总生存在70%以上。对仅在CT上发现有肺结节者，仅需密切随访［22］。


edited by weijian2093 on 2005-10-25 at 01:25 PM