国内外新银屑病诊疗指南解读——疾病严重程度评估及生物制剂治疗

芭*凉

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布，无传染性，治疗困难，常罹患终身。银屑病分为寻常型（包括斑块状、点滴型和反向型）、关节病型、红皮病型和脓疱型。近年来随着生物制剂的不断问世，银屑病的诊疗发生了巨大变化。特别是2019年IL-17A、IL-12/23和IL-23进入中国市场，惠及了大量的银屑病患者，也推动了广大皮肤科医生对银屑病发病机制、疾病严重程度评估及生物制剂合理应用的认识。同时近几年国内外皮肤科专家也频繁制定和更新了银屑病诊疗指南和银屑病生物制剂诊疗指南，用于指导广大皮肤科医生更好评估疾病的病情、合理选择治疗药物，处理生物制剂的继发失效和避免不良事件发生。笔者认真阅读和比较这些指南，发现不同国家的指南在诊疗原则上大致相同，但也有很多细微的差异。了解不同国家诊疗指南异同，对于正确处理临床遇到的问题可能会有帮助。虽然全世界多数国家都有自己的指南，但是比较有代表性的包括中国银屑病治疗指南（2018简版[1]）、中国生物制剂诊疗指南（2021）[2]、美国AAD-NPF诊疗指南（2019）[1]、欧洲指南（ Part 1 2019，Part 2 2020）[4-5]、英国指南（2020）[6]、法国指南（2019）[7]、亚洲中重度斑块状银屑病局部治疗指南（2018）[8]、美国AAD-NPF诊疗指南（2021）[9]，这些权威指南大的诊疗方针是一致的，因**不同也有一些差异。本文就上述指南进行解读。

1  斑块状银屑病的概念、诊断及病情评估方法
斑块状银屑病是银屑病的最常见类型，约占所有类型的80%~90%，点滴型一般多发于年龄<20岁的年轻人。临床诊断主要依据皮损特点和查体：皮疹基本特点为境界清楚的暗红色斑块或浸润性红斑，上附白色、银白色鳞屑；查体见“蜡滴现象”“薄膜现象”“点状出血现象”（Auspitz征）和“束状发”等。皮疹好发于头皮、背部和四肢伸侧；伴或不伴瘙痒；进行期可有同形反应；皮损反复发作，多数冬重夏轻。疾病严重程度的评估方法主要依据人体体表面积（body surface area, BSA)、医生整体评估（physician′s global assessment, PGA)、银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index, PASI)和皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index,DLQI)。各国指南大同小异，但是对疾病严重程度的分级，各国有所不同。中国、其他亚洲国家和美国分为轻、中、重度，而欧洲及法国指南只分为轻度和中重度。国际银屑病理事会(IPC)通过改进的德尔菲分类法，此分类法重新定义了系统治疗的准入标准。并非按轻度、中度和重度的分类，而是采取二分法：将银屑病患者分为适合局部治疗或全身治疗两种。后者是至少符合以下标准之一的患者:①体表面积10%；②疾病涉及特殊部位；③局部治疗失败。详见表1[1,4-5,7-8]。

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2  斑块状银屑病的生物制剂治疗
2.1  各国指南对于生物制剂用药前筛查的建议
生物制剂作为靶向某一细胞因子的药物，对机体免疫作用的同时会有一定的伤害，特别是所拮抗的细胞因子失去其固有的免疫作用，如TNF-α的结核包裹作用及IL-17A的抗真菌及肠道稳态作用。基于此，用药前进行各项指标的筛查是各国指南的共识，但对于筛查的指标各国指南有所差异。所有指南均推荐筛查结核、HIV、HBV、HCV。但对于血常规、肝功能和肌酐，只有英国指南不推荐检查，其余所有指南均推荐。只有中国指南提出应用TNF-α抑制剂的患者需要查ANA、ds-DNA，其他指南不推荐。欧洲及法国指南推荐用药前筛查CRP,其他国家不推荐（表2）。

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2.2  各国指南对目前应用生物制剂的用药指导
依那西普：中国指南的推荐剂量为25 mg每周2次或50 mg每周1次皮下注射（推荐强度：A）；肥胖或治疗期间复发或应答不充分的银屑病患者可考虑增加剂量至50 mg每周2次（推荐强度：C），而美国、英国、法国的指南均推荐治疗量为50 mg每周2次，12周后可改为维持量50 mg每周1次。中国和美国指南均推荐依那西普与外用药（推荐强度：A），紫外线光疗（推荐强度：B）[2-3,6-7]，MTX、阿维A（中国指南推荐强度：A；美国指南推荐强度：B）和环孢素（推荐强度：C）联合。

英夫利昔单抗：所有指南均推荐5 mg/kg静滴（第0、2、6周），以后每8周给药1次（推荐强度：A）。美国指南提出维持期用药间隔可缩短为每4周1次或剂量增加到10 mg/kg，每8周1次（推荐强度：B）。联合用药推荐等级分别为外用药（推荐强度：A），紫外线光疗（推荐强度：B），阿维A、MTX（推荐强度：B），环孢素（推荐强度：C）;法国指南推荐阿维A（推荐强度：C）[3,7]。

阿达木单抗：所有指南均推荐首次80 mg，1周后开始每两周40 mg（推荐强度：A）。中国指南指出对于治疗超过16周而疗效不满意的患者，可通过增加给药频率至每周40 mg来获益（推荐强度：C）。美国指南提出为更好控制病情，对于某些患者，维持剂量可40 mg每周1次（推荐强度：A）。联合治疗的推荐与依那西普类似，只是推荐等级略有不同[2-3]。

赛妥珠单抗：美国和英国指南推荐了赛妥珠单抗第0、2、4周，400 mg每次，维持期200 mg每两周1次；反应不佳的可加量至400 mg每两周1次[3,6]。其他指南没有推荐该药。

乌司奴单抗：所有指南一致推荐第0、4周及以后每隔12周给予45 mg，体质量＞100 kg的患者，建议每次剂量为90 mg（推荐强度：A）；对标准剂量反应不足的患者，维持期建议每8周给药1次（推荐强度：A）。美国指南推荐联合治疗为：外用药（推荐强度：C）；阿维A（推荐强度：B）；MTX（推荐强度：B）；环孢素（推荐强度：C）；光疗（推荐强度：B）[3]。

古塞奇尤单抗：所有指南一致推荐古塞奇尤单抗第0、4周100 mg，之后每8周100 mg维持（推荐强度：A）。中国指南提出如果治疗16周后疗效不满意的患者应考虑停药[2]。司库奇尤单抗：所有指南一致推荐司库奇尤单抗第0、1、2、3、4周每次300 mg；此后每4周300 mg维持治疗（推荐强度：A）。中国指南提出对于体质量＜60 kg的患者，可尝试每次150 mg治疗（推荐强度：C）[2]。依奇珠单抗：所有指南均推荐依奇珠单抗第0周160 mg，第2、4、6、8、10和12周各注射80 mg，维持剂量为80 mg 每4周1次（推荐强度：A）。各国指南建议比较一致。

3  特殊人群和特殊情况用药[2-3,5-7]
3.1  妊娠与哺乳期患者
中国指南提出对于计划妊娠的妇女建议停用生物制剂，推荐怀孕前的停药时间为止少5个半衰期（推荐强度：C）。遵循各自产品说明书规定的洗脱时间：依那西普3周、阿达木单抗5个月、英夫利西单抗6个月、司库奇尤单抗20周、乌司奴单抗15周、依奇珠单抗10周、古塞奇尤单抗12周（推荐强度：A）。TNF-α抑制剂是计划怀孕、孕期或哺乳期相对安全性的药物。美国指南认为TNF-α是安全的，其他生物制剂暂无数据。欧洲及英国指南提出赛妥珠单抗可作为生物制剂一线治疗但妊娠中晚期建议停止（1级）。

3.2  恶性肿瘤患者
中国指南指出恶性肿瘤并非绝对禁忌症，必要时多学科诊治（推荐强度：A）。对于合并恶性肿瘤的，如果已行肿瘤根治手术或治疗5年以上，确定没有复发或转移的情况下可进行生物制剂治疗；尚未满5年者，可在肿瘤相关专科医师的充分评估后，权衡病情利弊谨慎使用生物制剂（推荐强度：C）。对于既往有过长期光疗史或生物制剂治疗期间需联合光疗的患者，需严密监测皮肤癌的发生（推荐强度：C）。美国指南指出恶性肿瘤为生物制剂的相对禁忌症。在中重度银屑病患者中，单用TNF-α抑制剂与实体肿瘤和淋巴瘤风险无关。有实体瘤恶性肿瘤病史且其他疗法如紫外线光疗、甲氨蝶呤或阿维A治疗失败的患者在某些情况下可能会接受TNF-α 抑制剂，而不会增加肿瘤复发的风险。欧洲指南提出与专科医师讨论后可考虑使用TNF-α、IL-17、IL-23抑制剂（1级）。法国指南提出如需使用，可考虑乌司奴单抗或TNF-α（益赛普单抗、阿达木单抗，推荐强度：C），IL-17没有足够证据。

3.3  HBV感染患者
对于不同情况下HBV感染患者使用生物制剂，中国指南作了明确的指引（图1），具有非常重要的临床指导意义。为了方便临床医生更清晰明了掌握指南内容，将乙肝二对半的检查项目归纳为表3。表3中项目1-5均（-）或1（-）、 2（+）、5（±），表明可开始生物制剂治疗；如果1～4（-）、5（+），检测HBV-DNA及肝功能都正常的情况下，可以应用生物制剂；如果1（+），但HBV-DNA及肝功能均正常可 以应用生物制剂；如果1（+），HBV-DNA定量小于104/mL属于非活动性感染，需要专科医师评估，在生物制剂治疗前1~2周及治疗后6~12个月联合抗HBV治疗；如果1（+）同时伴有HBV-DNA或肝功能异常，属于活动性感染，则禁用生物制剂。中国指南同时提出对于乙肝高风险或有既往史患者使用IL-17A、IL-12/23抑制剂的安全性优于TNF-α抑制剂（推荐强度：C）。美国指南提出未经治疗的乙型肝炎感染作为生物制剂的相对禁忌症。欧洲指南对于上述情况更推荐应用IL-17、IL-23抑制剂（一级）。法国指南指出对于HBV活动性感染推迟TNF-α使用（推荐强度：C）,对于非活动性感染可考虑TNF-α拮抗剂，首选依那西普，优于乌司奴（推荐强度：C）。

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3.4  结核患者
中国指南指出活动性肺结核禁用生物制剂，非活动性、潜伏感染在预防性抗结核至少4周后开始生物制剂治疗（推荐强度：C），非TNF-α抑制剂类生物制剂在结核潜伏感染人群中应用具有更高的安全性（推荐强度：B）。美国指南建议活动性结核相对禁忌症，咨询感染科专家，高危患者应每年进行潜伏结核检测，非高危酌情检测。欧洲指南提出潜伏结核不建议使用TNF-α抑制剂（二级），建议使用IL-17A和IL-23拮抗剂（一级）。英国指南则提出潜伏结核需要完成2个月的治疗后才开始生物制剂治疗。

4  结语
随着银屑病诊疗领域的逐步进展以及新型生物制剂的不断问世，银屑病诊疗指南和共识不断推陈出新。各国指南依据不同**会有些细微的差异。临床医师了解这些指南的基本用药原则和异同，可以更好地选择和应用生物制剂，避免出现继发失效和严重不良事件。

[参考文献]
[1]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南(2018简版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2019,52(4):223-230.
[2]中华医学会皮肤性病学分会, 中国医师协会皮肤科医师分会, 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会. 中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）[J]. 中华皮肤科杂志， 2021,54(12):1033-1047.
[3]MENTER A, STROBER B E, KAPLAN D H, et al. Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with biologics[J]. J Am Acad Dermatol, 2019, 80(4):1029-1072.
[4]NAST A, SMITH C, SPULS P I, et al. EuroGuiDerm guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris-part 1:treatment and monitoring recommendations[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2020, 34(11):2461-2498.
[5]NAST A, SMITH C, SPULS P I, et al. EuroGuiDerm guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris-part 2:specific clinical and comorbid situations[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2021, 35(2):281-317.
[6]SMITH C H, YIU Z Z N, BALE T, et al. British association of dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020: a rapid update[J]. Br J Dermatol, 2020, 183(4):628-637.
[7]AMATORE F, VILLANI A P, TAUBER M, et al. French guidelines on the use of systemic treatments for moderate-to-severe psoriasis in **s[J]. Ann De Dermatol Venereol, 2019,33(3):464-483.
[8]IMAFUKU S, ZHENG M, TADA Y, et al. Asian consensus on assessment and management of mild to moderate plaque psoriasis with topical therapy[J]. J Dermatol, 2018,45(7):805-811.
[9]ELMETS C A, KORMAN N J, PRATER E F. Joint AAD-NPF Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapy and alternative medicine modalities for psoriasis severity measures[J]. J Am Acad Dermatol,2021,84(2):432-470.


作者：刘晓明
来源：皮肤性病诊疗学杂志  公众号
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