小儿急性淋巴细胞白血病诊疗常规

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小儿急性淋巴细胞白血病诊疗常规
一、急性淋巴细胞白血病（ALL）诊断及分型
　　 （一）ALL诊断依据：
　　　 1．临床症状、体征：发热、苍白、乏力、出血及肝、脾、淋巴结等脏器浸润表现。
　　　 2．血象改变：血色素及红细胞计数降低，血小板减少，白细胞计数增高、正常或减低，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或不见原、幼淋巴细胞。
　　　 3．骨髓形态学改变是确诊的主要依据：骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞必须≥30%才可确诊为ALL。与其它白血病的鉴别见表-1
　　　　　　　 表-1：三种类型急性白血病原始细胞的鉴别
2．免疫分型：分为T、B二大系列：
　　 （1）T细胞型（T-ALL）：具有阳性的T淋巴细胞标志，如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、以及TdT等。
　　 （2）B细胞型（B-ALL）：又分为4个亚型：
　　　 ①早期前B（early PreB-ALL）,又趁早期前B I型淋巴细胞白血病，HLA-DR及CD19和（或）CyCD22阳性，其他B系标志阴性。
　　　 ②普通型（C-ALL），又趁早期前BⅡ型ALL（early Pre B-ALLⅡ）。CD10阳性,CyIg和SmIg均为阴性，其他B系标志CD19、CyCD22以及HLA-DR多为阳性。
　　　 ③前B型（Pre B-ALL），CyIg阳性，SmIg阴性，其他B系标志CD19、CD20、CD10、CyCD22以及HLA-DR常为阳性。
　　　 ④成熟B型（B-ALL），SmIg阳性，CyIg阳性或阴性，其他B系标志CD19、CyCD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。
　　 （3）伴有髓系标志的ALL（My+-ALL）：具有淋巴系的形态学特征表现，伴有个别、次要的髓系的特异抗原标志（CD13，CD33或CD14等阳性），但以淋巴系特异的抗原表达为主。
　　　 3．细胞遗传学改变：
　　 （1）染色体数量改变：有≤45条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体。
　　 （2）染色体核型改变：与ALL预后密切相关的核型异常有：t(12；21)，ETV6-CBFA2融合基因；t(9；22)，BCR-ABL融合基因以及t(4；11)，MLL-AF4融合基因。
　　　 4．临床分型：
　　 （1）临床分型分为二型： ①高危（HR-ALL）：具备下述任何一项获多项危险因素者。 ②标危（SR-ALL）：不具备下述任何一项危险因素者。
　　 （2）危险因素： ①＜12个月的婴儿白血病；②诊断时已发生中枢神经系统白血病（CNSL）核（或）睾丸白血病（TL）者，③染色体核型为t(4；11)或t(9；22)异常；④小于45条染色体的低二倍体；⑤诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L；⑥**诱导试验60mg/(m2·d) ×7天（d1-7，下同），第8天外周血白血病细胞≥1×109/L（1000/μL），定为**不良效应者；⑦SR-ALL诱导化疗6周不能获完全缓解（CR）者。
　　 二、中枢神经系统白血病（CNSL）诊断标准
　　 （一）治疗前有或无中枢神经系统（CNS）症状或体征，脑脊液（CSF）中白细胞计数＞0.005×109/L（5/μL），并且在CSF沉淀制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋巴细胞，可以确诊。
　　 （二）能排除其他原因引起的CNS表现和CSF异常，临床可疑CNSL者，应暂时按CNSL处理，动态观察CNSL及CSF的变化。
三、睾丸白血病诊断标准
单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，睾丸超声波检查可发现非均质性浸润灶，活组织检查可见白血病细胞浸润。
　　 四、小儿ALL的治疗
　　 （一）治疗原则：按型选方案，早期连续强烈化疗、长期治疗。
　　 （二）HR-ALL化疗：
　　　 1． 诱导治疗：VDLP 4周 长春新碱（VCR）1.5mg/m2/次，最大量≤2mg/m2静脉注射，1次/周，共4次； 柔红霉素（DNR，D）30mg/m2/次， 5%葡萄糖液100ml稀释快速静脉滴注（30-40分钟）；1次/周，共4次；
　　　 左旋门冬酰胺酶（L-ASP）5000-10000U/m2/次静脉滴注或肌注，QOD，共8~10次。
　　　 **(Pred)60mg/m2·d，d1-28(d1-7为**试验)，1天量分3次口服，d29起每2天减半，1周内减停。
　　　 2． 巩固治疗：缓解后，宜在d29-32天开始。 CAT：CTX800-1000mg/m2，快速静滴，d1； 阿糖胞苷（Ara-C）2g/m2,q12h× 4次，d2-3，静脉滴注； 6-巯基嘌吟（6-MP）75mg/m2·d，晚间一次口服，d1-7。
　　　 3． 髓外白血病预防性治疗：
　　　 ① 三联鞘注（IT）每1~2周1次，有中枢神经系统白血病者1-3次/周鞘注，剂量见表3。
　　　　　　　　 表3 不同年龄三联鞘注药物剂量（mg）
　　 ② HD-MTX+CF（大剂量氨甲蝶吟-四氢叶酸钙）疗法：于巩固治疗休息1-3周后，视血象恢复情况而定，待中性粒细胞（ANC）计数＞1.5×109/L，WBC≥3×109/L，肝、肾功能无异常时尽早开始。每10天1疗程，共2个疗程。治疗前查血常规、尿常规、肝肾功能，应基本正常。每疗程MTX 3.0/m2，1/6量（不超过500mg/次）作为突击量在30分钟内快速静脉滴入，余量于12-24小时内均匀滴入。突击量MTX滴入后0.5-2小时内，行三联IT 1次。开始滴注MTX36小时后用CF解救，首剂30mg/m2，以后15mg/ m2，每6小时1次，肌注，共7-8次。HD-MTX治疗前3天开始口服碳酸氢钠1.0g，每日3次，至用药后1周，并在治疗当天给5%碳酸氢钠3-5ml/kg，稀释3-4倍后静滴，使尿PH≥7。用HD-MTX当天及后3天需水化治疗，量为3000ml/m2·d。记24小时尿量3天。用MTX第3-5天复查，血常规、尿常规，并注意口腔溃疡情况。必要时复查肝、肾功能。若毒性重可酌情延用四氢叶酸钙或加量。HD-MTX治疗期间同步用VP方案。
　　 ③颅脑放疗：原则上3岁以上患儿，凡诊断时WBC计数≥100×109/L，有t（9；22）或t（4；11）核型异常，诊断时有CNSL，因种种原因不宜作HD-MTX治疗者，于CR后6个月时进行，总剂量18Gy，分15次3周内完成，或12Gy，分10次，于2周完成。同时每周IT 1次。放疗期间口服6MP（或6TG）和MTX，或用VP方案。病危急淋、脑膜浸润者，放疗前3个月内不作HDMTX，放疗后6个月内也不作。
　　 4. 早期强化治疗 重复其诱导方案或用VPLD 2周后继用VM-26+Ara-C 2周。具体用法：VM-26 160mg/m2加入100%Glucose500ml/m2静脉滴注4小时，继续Ara-C200-300mg/m2静滴1小时，每周1-2次。
　　 5. 维持及加强治疗 ① 维持用药6MP75mg/m2·d Qn顿服，MTX30mg/m2次 iv或po，每周1次，连用4周休1周，再用4周休1周，反复维持，遇强化治疗时暂停。 ② 强化：每3个月用COAP方案强化1疗程，或用VPLD2-3周或VM-26+Ara-C 2周强化1次，无中枢神经系统白血病时每半年1次HD-MTX，有中枢白血病者9个月2次HDMTX，每次做2个疗程 （如1月作HDMTX 2个疗程，鞘注2次 →4月则VPLD强化1次，鞘注1次→7月则作HDMTX2个疗程，鞘注2次→ 10月则可用COAP强化1疗程 ，如此循环）
　　 6. 总疗程 自维持治疗算起 女孩3年、男孩3.5年。
　　 （三）初诊时CNSL的治疗：在进行诱导化疗的同时，三联鞘注第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，共8次。一般在鞘注化疗2-3次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后（诱导、巩固、髓外白血病防止和早期强化后第6个月），作颅脑放疗18Gy，作完放疗后不能再作HD-MTX+CF治疗，但三联鞘注必须每8周1次，直至终止治疗。CR后发生CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗，但在完成三联鞘注第5次后，必须用VDLDex和VM26+Ara-C各一个疗程作全身强化治疗，以免由CNSL引发骨髓复发，并继续完成共8次鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后三联鞘注每8周1次，直至终止治疗。
　　 （四）初诊时睾丸白血病（TL）的治疗：在确诊TL后，先完成诱导治疗获CR若是双侧TL，则作双侧睾丸放疗，总剂量为24-30Gy；若是单侧TL，也可作双侧睾丸放疗（因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法）或病侧睾丸切除。在作TL治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防止和早期强化治疗。CR后患儿发生TL，则先作上述的TL的治疗，紧接着VDLDex和VM26+Ara-C方案各一个疗程，作全身治疗，以免由TL引发骨髓复发。
　　 五、支持治疗及积极防止感染要点：
　　 （一） 尽可能清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需要抗痨等保护性治疗。
　　 （二） 加强营养，不能进食或进食极少者可用静脉营养；加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理；加强保护隔离。预防和避免院内交叉感染。
　　 （三） 强烈化疗期间可酌情用成分输血，用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液；有条件者还可预防性地用静脉丙种球蛋白输注；还可酌情应用细胞集落**因子（C-CSF或GM-CSF）等。
　　 （四） 预防性应用SMZco25mg/(kg·d)，每周连用3天。并积极治疗细菌、病毒、深部真菌及卡氏肺囊虫性肺炎等感染。
　　 （五） 预防高尿酸血症：在诱导化疗期充分水化及碱化尿液，WBC＞25×109/L要同时服用别嘌吟醇200-300mg/(m2·d)，共5-7天。
　　 六、化疗注意事项
　　 （一）每一个疗程化疗完成后，一旦血象恢复（WBC≥3×109/L，ANC＞ 1.5×109/L），肝肾功能无异常，须及时作下一阶段化疗，尽量缩短2个疗程之间间隙时间（一般是2-3周）。
　　 （二）在每一化疗疗程中，一旦疗程未完成或出现WBC低下，尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时，不能轻易终止化疗，应该在作积极支持治疗的同时，继续完成化疗。
　　 （三）维持化疗期间，尤其是维持化疗早期，应根据WBC控制在3×109/L，ANC1-1.5×109/L，及时调整MTX和6-MP的剂量；若WBC始终大于4×109/L，不能下降者，易复发；若ANC过早或长时间＜1×109/L，则易发生严重感染。
　　 （四）在化疗过程中，一旦出现严重感染，应减缓或暂时中断化疗，待积极控制感染后继续尽快完成化疗。
　　 （五）遇严重出血时，及时大力止血，注意防止DIC，血小板极低（小于20×109/L）时，及时输注足量单采血小板悬液，以免发生致死性颅内出血。
　　 （六）每一疗程前后必须检查肝肾功能，尤其是HD-MTX和HD-Ara-C治疗。肝肾功能异常时，须及时积极治疗，以期尽早恢复。
　　 （七）在缓解后的治疗过程中，如遇不能用与化疗相关、感染相关解释的不明原因的白细胞和（或）血小板低下时，并迟迟不能恢复者，要警惕早期复发，应及时作骨髓涂片检查，追查原因。不能盲目等待延长休疗时间。
　　 （八）DNR前后必须作心电图检查，注意维护心功能正常。为预防不可逆性的心肌毒副作用，须密切注意DNR累积量不超过360mg/m2；小于2岁不能超过300mg/m2。CTX累积剂量最好不大于3.0g/m2，以预防继发性肿瘤和影响生育功能。

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