全血细胞减少，淋巴细胞相对增多1例

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    作者：李增军  王慧君  易树华  邵英起  邱录贵全血细胞减少，淋巴细胞相对增多是再生障碍性贫血（AA）的特征之一，一般在排除其他常见的引起全血细胞减少的原因后，根据临床、骨髓、病理等特点多数可诊断为AA.对于出现成熟淋巴细胞的相对增多或绝对值轻微增多，一般不予以重视，但本例患者的诊断为我们敲响了警钟。

    【病例资料】

    患者，男，43岁，因“乏力3个月余，加重伴反复牙龈出血10 d”入院。患者2011年2月出现乏力，未重视，1个月后乏力加重，伴恶心、心悸，4月22日当地医院查血常规：WBC5. 23X109/L,HGB 48g/L,PLT16X109/L,N0.98X109/L.骨髓涂片：增生减低，粒系8%,红系12%,淋巴细胞79%,巨核细胞1个。诊断为AA.给予司坦唑醇2mg tid,再造生血片4粒tid治疗。5月1日出现反复牙龈出血，鼻出血，5月3日出现发热，了39. 6℃，当地急诊输注血小板及抗感染治疗后转来我院。既往史、个人史、家族史无特殊。入院体检：T 37℃，P 85次/min,R20次/min;BP110/70 mmHg （1 mmHg = 0. 133 kPa），贫血貌，皮肤无出血点，表浅淋巴结未见肿大，心肺（一），肝脾未触及。入院检查：血常规（5月10日）：WBC6. 91X109/L,RBC1. 42X1012/L,HGB 49g/L,PLT32X109/L,R 1.03%,N0. 59X109/L,L5.1X109/L.心电图：T波改变；24h Holter示II级室性早搏；骨髓涂片，粒红巨三系增生减低，淋巴细胞相对增多（80%）。骨髓活检：骨髓增生极度低下，散在少量偏成熟阶段粒细胞及小淋巴细胞，未见巨核细胞。骨髓免疫组织化学：CD23-,PAX5-,TDT-,CYCLIND1-,CD20-,CD3散在+,CD5-,CD10-.小巨核酶标：未见巨核细胞。特殊染色及酶组化：中性粒细胞碱性磷酸酶++ 10;铁染色：外铁++;铁粒幼红细胞93%.淋巴细胞亚群：CD3+T占淋巴细胞59.8%,CD3+CD4+ 43.6%,CD3+CD8+ 16. 3%,CD3-CD56+15.8%,CD19+B9.2%.FCM锚蛋白分析：CD59++99. 6%,CD55 99.57%,粒细胞中FLAER+99. 51%,单核细胞FLAER+100%.染色体：46,XY[13].FISH:IgH重排阳性，17P-13q-均阴性。血清铁4项：铁51.43μmol/L,UIBC 5. 52 μmol/L,ISAT0.9.血清铁蛋白：1568.9μg/L.EPO:21.1 ng/ml.免疫球蛋白定量正常；ANAENA风湿3项均正常；融合基因：TTCR、IGHJGK重排均阴性。

    根据患者病史、症状、体征及上述检查结果，这是一例典型的全血细胞减少的患者，目前可以排除骨髓增生异常综合征（MDS）、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），也没有其他任何恶性病、自身免疫性疾病、营养性贫血等常引起全血细胞减少的疾病证据。按照目前检查，几乎可以确诊为AA,在当地医院也诊断为AA并进入我院贫血诊疗中心准备治疗。并且根据患者血常规及骨髓结果，属于重型再生障碍性贫血（SAA），治疗上则应给予抗胸腺细胞球蛋白（ATG）强烈免疫抑制治疗，并联合环孢素一般需治疗6个月以上。

    然而，对全血细胞减少患者进行流式细胞学检查是我院常规检查之一，多数情况下，其目的也是为了与MDS等鉴别。该患者的流式细胞学分析进行CD45和SS射门时，经验丰富的医师即发现了CD45低表达，FS、SS均较小的这一异常细胞群，经进一步分析，确定了这群细胞，比例上占有核细胞的48. 12%,表达HLA-DR,CD19,CD23,CD25,Kappa,部分表达CD20,CD11c;不表达CD5,CD10,FMC7,CD22,slgM,X,CD103,CD11c,CD38等，符合B淋巴细胞增殖性疾病（B-LPD）表型。故根据该分析，患者诊断为B-LPD明确，而AA作为排除性诊断，则不能成立。

    患者诊断为B-LPD后，转入我们淋巴瘤诊疗中心，给予R-COP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、**）方案化疗，2个疗程后获得部分缓解，3个疗程后在院外出现肺部真菌感染，在当地医院进行抗感染治疗，后出现肝功能损害，对症治疗后控制，期间停止化疗。后在当地医院完成2个疗程化疗，患者血常规WBC、HGB、PLT完全正常，达到不确定的完全缓解（Cru）疗效（未评价骨髓情况），并已经恢复正常工作。治疗的效果再次验证了诊断的正确性，说明原来的全血细胞减少完全为LPD所致。2014年5月电话随访，患者仍维持CRu状态，疗效已经维持2年。

    【讨论】

    对于AA患者，成熟淋巴细胞相对增加是疾病本身特征，出现绝对值的轻度增加，一般也不会引起注意。笔者曾诊治过的SAA患者，淋巴细胞增高并不少见，甚至可出现骨髓浆细胞的明显增多，一般认为是合并感染反应性增生的结果。该患者化疗前数次检查血常规，淋巴细胞绝对值波动于（3. 81——6. 59）X109/L,一般不会引起特别注意。

    对于AA患者的淋巴细胞轻度增加，并不是所有单位都进行流式细胞学分析。即使进行了流式细胞学分析，作为AA的鉴别诊断，重点也在与MDS、PNH、T-大颗粒淋巴细胞白血病等相关的疾病进行鉴别诊断，而对于B淋巴细胞的分析，一般不会重视。

    而流式细胞学检查彻底改变了诊断结果。根据该患者免疫表型，目前诊断为不能分类的B-LPD（B-LPDu），或是少见的CD5阴性的淋巴细胞白血病（CLL）。B-LPD包括CLL、毛细胞白血病及多种惰性淋巴瘤的白血病期，如边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等，免疫表型结合细胞遗传学等分析是该类疾病的主要鉴别诊断手段，在此不做赘述。

    从该患者的诊断看，流式细胞学分析对于正确诊断发挥了关键作用。可以想象，如果没有对患者淋巴细胞进行免疫分析，诊断SAA是不可避免的，继而极可能应用ATG联合环孢素A进行强烈免疫抑制治疗，这无疑会给患者身体、心理造成极大的损害，甚至会危及患者生命，同时带来巨大的社会经济负担，而其治疗结果也注定是失败的。待到3——6个月评价为治疗失败后（一般SAA的评价时间），再次考虑诊断问题，谬以千里，悔之晚矣。

    当然，该例患者由于多处骨髓涂片及活检均增生减低，骨髓病理没有发现成片或灶性、结节性分布的异常淋巴细胞，但这并不能否定骨髓病理的价值，也并非认为流式细胞学检查一定更为精确或更有价值。事实上，许多淋巴瘤侵犯骨髓是依靠骨髓病理进行确诊的。不同的检查手段有各自的优缺点，适用于不同的疾病状态。而将骨髓涂片、病理及免疫组织化学、流式细胞学分析、细胞遗传学、分子生物学等不同的诊断手段整合在一起，成为综合血液病理诊断模式，虽然在一定程度上增加了患者的检查费用，但对于初诊患者的精确诊断和预后分层，无疑具有重要意义，尤其对于疑难疾病或当疾病表现不典型时，这种优势就更加明显。该例患者的成功、及时、正确诊断，恰恰显示了这种优势。