季加孚：2011版NCCN胃癌指南更新解读（附指南原文）

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NCCN即美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork），是由美国最顶尖的21家美国癌症中心组成的学术联盟。该组织通过文献回顾、专家共识等对常见恶性肿瘤的诊断、治疗进展每年进行更新，“为医生和患者提供当前最佳的治疗建议，改善和提高肿瘤治疗水平”。2006年NCCN首次与中国肿瘤专家合作，推出NCCN中国版。最近2011年第1版NCCN胃癌指南推出，本文略作解读，以飨读者。

2011年第1版指南的修订较为广泛，调整内容包括检查及分期、病理学分析和HER2检测、内窥镜分期和治疗、围手术期辅助治疗、支持治疗原则及随访等。值得注意的是，本次修订着重强调新版TNM分期的采用，增加了内窥镜、病理学分析、HER2检测和曲妥珠单抗的使用。

通过2011年第1版NCCN指南，我们看到了胃癌诊治策略正逐步细致化、个体化，东西方观点也从迥异发展到了相互理解、求同存异。在高级别循证医学证据日渐增多的背景下，胃癌防止将会更加科学、规范。

强调采用新版TNM分期

胃癌的合理分期对综合治疗方案的选择、疗效及预后判断均具有重要意义。自1977年第1版发布以来，TNM分期一直是胃癌临床分期的主要方法之一。自2010年起，美国癌症联合会（AJCC）及国际抗癌联盟（UICC）的第7版TNM分期标准颁布实施，与2002年第6版TNM分期相比，新版分期系统对肿瘤浸润、淋巴结转移等判定进行了较大的调整，主要内容包括如下表。

TNM分期：（1）将原T1N1（3~6）M0/T2N0M0由ⅠB期改为ⅡA期。（2）将原T2aN1（1~2）M0由Ⅱ期改为ⅡA期，原T2bN1（3~6）M0由ⅡB期改为ⅢA期，原Ⅱ期的其余情况则调整为ⅡB期。（3）将原T2bN2M0/T3N1（3~6）M0由ⅢA期改为ⅢB期。（4）原ⅢB期调整为ⅢC期。（5）原Ⅳ期中M0的情况按照T、N的变化分别调整为ⅡB、ⅢA、ⅢB及ⅢC期，新Ⅳ期仅包括M1。

新版分期发布后，有不少学者从不同角度进行验证，Qiu等对1000例胃癌患者进行回顾性分析，发现第7版NCCN分期在预测5年生存率方面较第6版没有优势。Ahn等对9998例胃癌患者，使用两种分期标准，第7版分期中每一期5年生存率都有统计学差异；在第6版中处于同一期的病例，采用第7版重新分期，也发现存在5年生存率的差异。我们认为第7版分期对于胃癌分期和预后判断更加细化、准确，但相应治疗策略的调整尚需进一步探讨。毋庸置疑，本次分期更新更加体现了个体化治疗的趋势。

第7版分期中，对于食管和胃食管结合部腺癌的分期也进行了修订：根据肿瘤侵犯深度（T），淋巴结情况（N），远处转移（M）和肿瘤分化级别（G）进行综合分期。

T分期：（1）Tis由旧版的上皮内癌修改为重度非典型增生或上皮内癌。（2）T4，即肿瘤侵犯邻近结构，细分为T4a和T4b。T4a指肿瘤侵犯邻近结构，可以切除，例如侵犯胸膜、心包或纵膈。T4b指肿瘤侵犯邻近结构，无法切除，例如侵犯主动脉、椎体或气管。

N分期：区域淋巴结定义为颈部淋巴结到腹部淋巴结。N0为无淋巴结转移，N1为1~2枚淋巴结转移，N2为3~6枚淋巴结转移，N3为≥7枚淋巴结转移。

M分期：M0定义为无远处转移，M1定义为远处转移。

组织学级别：G1为高分化，G2为中分化，G3为低分化，G4为未分化。

分期：0期（TisN0M0G1），ⅠA期（T1N0M0G1~2），ⅠB期（T2N0M0G1~2），ⅡA期（T2N0M0G3），ⅡB期（T3N0M0，T1~2N1M0），ⅢA期（T1~2N2M0，T3N1M0，T4aN0M0），ⅢB期（T3N2M0），ⅢC期（T4aN1~2M0，T4bM0，N3M0），Ⅳ期（M1）。

值得注意的是，第7版分期中胃食管结合部腺癌的分期放在食管癌部分，显然会引起较大的争议。东西方胃食管结合部腺癌的差异及亚型分布不同，病因也有较大差异，值得进一步研究。胃食管腺癌的分期引入了分化程度（G），提示对肿瘤生物学特性的关注及今后肿瘤分期将会朝向分子分型的趋势发展。

增加了内窥镜的内容

在2011年第1版NCCN指南中，强调了内窥镜在胃癌的诊断、分期、治疗和复查中的重要作用。在诊断方面，内窥镜可以确定肿瘤的位置和大小，使用内窥镜钳取活检送病理来明确诊断。对于早期胃癌，内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下切除术（ESD）是一种有效、创伤小、恢复快的治疗方式，现在已经成为治疗早期胃癌的选择之一。超声内镜可以确定肿瘤的侵犯深度（T），发现胃周肿大淋巴结（N），是治疗前分期的重要检查方法。通过超声内镜下细针穿刺活检还可以确定有无淋巴结转移。对于早期胃癌，超声内镜是确定能否实施EMR或ESD手术的必要检查。对于出血、梗阻的肿瘤患者，可以使用内镜金属支架植入术、经皮内镜胃造瘘术等治疗方案，已经占据了与传统外科手术治疗同等重要的位置。内窥镜在胃癌治疗后随访中也有重要作用，通过定期内窥镜检查，可以及时发现胃黏膜的异常改变，发现肿瘤复发，同时使用超声内镜，可以大大提高其敏感性。虽然在2011年第1版指南中推荐内窥镜进行分期和治疗，但是我国目前早期胃癌比例很低（不到20%），超声内镜以及超声内镜下穿刺活检在我国也没有广泛开展。考虑到目前我国胃癌发展现状，中国专家并不推荐过于积极的内窥镜分期和治疗。

首增病理学检查和HER2检测

在2011年第1版NCCN指南中，首次提出了病理学检查、报告的规范形式、放化疗治疗效果评估方法和HER2检测的方法和相关判断标准。下文中进行详述。

手术切除标本的病理报告格式

内镜下黏膜切除标本：病理报告应包括大体类型、组织学类型、分化程度、侵犯深度、血管侵犯、肿瘤边缘情况等。指南中还特别指出肠型肿瘤HER2阳性表达率较高，因此区分肠型和弥漫型肿瘤对于治疗是有指导意义的。但是，Lauren分型比较主观，没有明确的定义，且在亚洲并未广泛采用，所以，Lauren分型的确定存在一定困难。

胃切除标本（未行术前放化疗）：病理包括包括EMR切除标本的内容，还要包括肿瘤中心与胃食管交界部的关系，肿瘤是否跨越胃食管交界部，切除淋巴结合阳性淋巴结数目，强调切除淋巴结个数不少于15枚，以免产生分期偏差。指南中提到要区分近端胃和跨越胃食管交界部的肿瘤，目的是两种肿瘤需采用不同标准进行分期。

胃切除标本（已行放化疗）：病理报告除了包含上述内容，还应包含放化疗效果评估。如果放化疗以后肉眼未见明确肿瘤存在，必须充分、多点取材确定肿瘤位置。

治疗效果评估

在本版指南中，首次提出了评估放化疗治疗效果的标准。指南推荐采用一种在直肠癌中广泛使用的判定方法，并指出较大的非细胞性粘液池的出现，不应当认为是肿瘤残存的表现。具体评估方法是：肿瘤退化级别（TRG）分为0~4级。0级是完全反应，未见肿瘤细胞；2级是中度反应，单个细胞或小团肿瘤细胞残留；3级是微小反应，残余肿瘤部分纤维化；4级是弱反应，大量肿瘤细胞残留，对治疗没有反应或反应微弱。

HER2检测方法和判定

在本版指南中，建议不能切除的局部进展期胃癌、复发或转移性胃或胃和食管结合部腺癌，考虑使用曲妥珠单抗治疗，具体检测标准和判定采用ToGA试验中的采用方法。ToGA试验[根据相关法规进行屏蔽]有3807例进展期胃癌或胃食管结合部癌患者进入筛查，其中HER2阳性患者584例，实验组采用曲妥珠单抗联合化疗（5–FU、顺铂、卡培他滨）治疗，对照组仅用化疗治疗。初步结果显示实验组患者的中位生存期从11.1个月延长到13.5个月。进一步对比研究发现，对于HER2免疫组化为（+++）/（++）的患者，曲妥珠单抗效果更好。因此，本指南中推荐采用免疫组化的检测方法来检测HRE2表达情况。

具体判定标准：对于手术切除标本，0为无反应或＜10%细胞有反应，（+）为＞10%细胞胞膜染色微弱，（++）为＞10%肿瘤细胞胞膜完整（基底膜侧）弱到中度染色，（+++）为＞10%肿瘤细胞胞膜完整（基底膜侧）中到强度染色。对于活检标本，0为在任何细胞中均无反应，（+）为细胞团微弱染色，（++）为细胞团完全（基底膜侧）弱到中度染色，（+++）为细胞团全（基底膜侧）强度染色。判定标准为0和（+）判定为阴性，（+++）判定为阳性，（++）需要加做FISH，才最终确定HER2的表达情况。

新版指南更新的其他方面内容

胃癌检查方面：新版指南推荐用超声胃镜判断新辅助化疗的效果。对于早期胃癌患者，在进行ESD或EMR手术之前，必须行超声胃镜来判定肿瘤侵犯深度和淋巴结情况。不建议将PET/CT作为常规检查手段，但是对于怀疑有远处转移有无明显影像学证据的病例，可行PET/CT检查。而对于有远处转移的胃癌患者，ToGA试验证实应该行HER2检测并接受曲妥珠单抗治疗。因此，我们也推荐有远处转移的病例应行HER2检测。

幽门螺杆菌（HP）的处理方面：本版指南删除了关于幽门螺杆菌检测的内容。但是在我国，中华医学会消化病分会HP学组于2001~2004年在全国进行了一项涉及全国19个省市39个中心的大规模HP流行病学调查显示，我国Hp的感染率范围在42%~64%，平均55%，但存在很大的地域差异。感染率最低的地区是广东，为42%，Hp感染率最高地区是[根据相关法规进行屏蔽]喇嘛，为90%。Hp与远端胃癌发病率存在较强相关性，与近端胃癌也有一定的关联，因此，有必要引起从事胃癌诊治人员足够的重视。

术前新辅助治疗领域：以紫杉醇联合放疗的术前放化疗推荐用于无法切除或无法耐受手术的患者。回顾以往的研究，美国RTOG9904研究术前以紫杉醇和5–FU联合放疗治疗，病理完全缓解率（PCR）可达26%，D2手术切除率和R0切除率分别为50%和77%，其治疗安全性也得到肯定。近期Stahl等进行Ⅲ期临床试验，对比术前化疗和术前放疗治疗效果的差别。结果显示，对于食管或胃食管结合部腺癌，术前放化疗组比单纯术前化疗组PCR率更高（15.6%vs.2.0%），放化疗组的3年生存率也有优势（47.4%vs.27.7%，P=0.07）。但是目前对于术前放化疗的意见还不一致。

术后辅助治疗领域：2011年NCCN指南增加了术前未行新辅助治疗的情况下，术后辅助治疗指南，并指出进展期胃癌（T2以上或N+），术后可以行紫杉醇联合放疗的治疗方案（Ⅰ级证据）。对于术前未行新辅助治疗的病例，指南中没有推荐使用ECF方案进行辅助化疗；而术前接受过治疗的病例，本指南建议可以使用ECF或改良方案进行辅助治疗（Ⅰ级证据）。亚洲国家学者主张进展期胃癌行根治性胃癌切除术后应行S–1单药化疗。日本ACTS–GC研究结果显示，亚洲患者接受D2胃癌根治术后，联合S–1辅助化疗，可以有效延长生存期，3年生存率从单纯手术组的70.1%提高到80.1%，最近随访数据显示，S–1单药辅助化疗可以提高胃癌术后患者的5年生存率。

外科治疗领域：腹腔镜探查的作用受到重视。本版指南中建议T3或淋巴结阳性的肿瘤患者考虑行腹腔镜探查确定分期，并同时进行腹腔冲洗。如果发现腹腔冲洗液细胞学检查阳性，则分期为M1，提示预后较差。但是，目前腹腔镜探查费用较高，在我国开展腹腔镜探查的中心也不多，因此，进展期胃癌常规腹腔镜探查存在一定困难。腹腔镜探查的同时规范腹腔冲洗的方式也有待于进一步确定。对于局部转移和广泛转移是否采用同样的冲洗方式，冲洗液进行细胞学检查还是有其他标志物，这些都需要进一步的研究来规范。

姑息治疗后再分期方面：对于无法手术或者不能耐受手术的病例接受姑息治疗后，需要进行重新分期，我们认为除了常规行胸片、腹部CT和血液学检查以外，还建议行超声内镜，女性患者需行盆腔超声，如果怀疑有M1行PET/CT检查。

放疗领域：NCCN指南增加了调强放疗的治疗方式，调强放疗的使用可以在保证靶病灶接受足够放疗剂量的基础上，尽量避免其他组织器官的损失。但是，必须要慎重设计放疗计划，才能达到预期的治疗效果。

综合治疗领域：本版指南提出食管和胃食管结合部腺癌，鳞癌和胃癌的化疗方案可以通用。但这一观点，我们并不完全同意。考虑到胃食管结合部腺癌和鳞癌存在许多不同点，我们并不认为两种肿瘤可以使用通用的化疗方案。另外，卡铂在胃癌治疗中的作用也缺乏有力的证据证实。因此对于胃癌综合治疗的最佳方案，我们还需要进一步的试验和研究。

最佳支持治疗领域：其目的是预防和减轻患者的病痛，并使患者尽可能获得最佳生活质量，对于胃癌患者来说，合理的干预措施可能延长其生存期，因此已成为胃癌治疗中非常重要的组成部分。本版指南在吸收相关研究的最新进展的基础上，新增“胃癌最佳支持治疗原则”，从而对指南中提及的最佳支持治疗给出了具体的推荐。

出血的处理：本版指南尤其强调了多学科联合的综合支持治疗的重要性。而对于梗阻患者，内窥镜下放置自扩性金属支架（SEMS）被置于传统外科手术治疗同等重要的位置，一项系统性回顾分析表明对于预期寿命较短的患者，SEMS可以获得更有利的结果，而胃空肠吻合则更适合预期生存期较长的患者。