慢性淋巴细胞白血病预后因素研究进展

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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是克隆性淋巴细胞增殖性疾病，以B淋巴细胞增殖性为主B-CLL占95%。CLL具有显著的临床预后异质性，短者几个月，长者生存期同正常人。早期用于判断CLL预后的参数主要为：年龄、疾病分期（Rai/Biet分期）、外周血淋巴细胞计数、淋巴细胞形态、淋巴细胞倍增时间、骨髓浸润组织学、血清β2-MG、LDH、血清胸腺嘧啶核苷（s-TK）水平等，在过去的10多年中，随着CLL免疫学、细胞/分子遗传学及细胞生物学的进展，CLL预后因素的研究进展迅速，现综述如下：

　　1细胞遗传学改变与预后的关系

　　常规染色体显带技术仅20%CLL可检测到克隆性染色体异常，加用PWM等有丝分裂原**剂，近50%CLL检测到克隆性染色体异常。随着染色体DNA探针荧光原位杂交（FISH）技术及比较基因组技术（CGH）的发展，可检测分裂中期和间期细胞，新的克隆性异常染色体不断被发现，约80%CLL病人可检测到染色体异常。11q22-q23缺失、12三体、13q14缺失、17p13缺失和14 q+与预后关系密切。

　　12三体：是常规染色体显带技术最常见的染色体异常。目前应用FISH技术发生率15%～45%，在外周血、骨髓、淋巴结中均能检出。在不典型CLL中的发生率显著高于典型CLL，前者占35.8%～65%，而后者仅占3.5%～9.7%。Juliusson等[1]研究发现12三体约50%以上伴有不典型的淋巴细胞形态，SmIg 和FMC7强表达，疾病进展，生存期短，预后差。但仅有+12三体改变，无复杂核型异常，细胞形态正常者，预后与核型正常者基本相似，中位生存期（MS）114月。

　　11 q22--q23-：主要见于T-CLL，ATM基因位于此部位，11 q22-q23 LOH

　　伴有ATM基因缺失及TCL-1重排。Bullrich等[2]报道约14%B-CLL有11 q22-q23 缺失，临床全身淋巴结肿大明显，疾病进行性进展，易发展至Binet C期，生存期短，预后差。11q-是分子生物学提示的高危者，需在高剂量化疗后行Auto-HSCT。11q-是预示移植后复发的细胞遗传学指标。Dohner等[3]发现11q-约占20%，患者年龄轻，疾病晚期，有广泛外周、腹部、纵隔淋巴结肿大，疾病进展，无治疗间隙期短，年龄<55岁，11q-患者与无11q-相比，MS有显著差异（64m v 209m）。

　　13q-：见于51%CLL和70%边缘区淋巴瘤（MCL），13q14.3-影响RB1基因和D13S25和D13S319基因，此二基因是抑癌基因，二者突变或缺失，细胞增殖失去负调控而致白血病细胞恶性生长。Dohner 等[4]研究结果显示13q-是最常见的遗传学改变，占CLL的55%，MS133月，无治疗间期最长达92月。13q-常常处于A期，预后较好。但Starostik等报道[5] 13q14杂合性缺失（LOH）表明疾病进展更快，生存期短。

　　17p-：约7%～11%CLL伴有此种染色体异常。与P53基因（17P13.1）突变有关，P53是抑癌基因，P53基因突变可导致CLL疾病侵袭，病程进展，易转变为Richter综合症，生存期短，预后差。Dohner 等[4]研究发现17p-占CLL的7%，常常处于疾病晚期，MS 32月，无治疗间期最短至9个月。17p-CLL属高危CLL，需早期、强烈治疗。

　　14 q+：是14号染色体和另一条染色体易位所致，后者可以是1、2、4、6、8、10～19、22和Y染色体，但以t(11;14)(q13;q32)和t(14;19)(q32;q13.1)多见。t(11;14)(q13;q32) 激活BCL-1肿瘤基因，淋巴细胞数增高伴幼淋细胞增高，抑细胞治疗反应差。t(14;19)(q32;q13.1)是一种较少的但常常发生在B细胞恶性肿瘤的易位，激活BCL-3基因，年龄常常＜40岁，淋巴细胞形态不典型，疾病进展迅速，预后差[6、7]。14 q23.1或inv(14)(q32)：见于T-CLL。

　　2 分子遗传学与CLL预后的关系

　　分子遗传学研究CLL有多种基因重排和突变，致原癌基因激活、抑癌基因失活等异常表达，从而影响细胞增殖周期和细胞凋亡，与预后有密切关系。

　　2.1 IgV（H）： Ig基因分易变区V（Variable）,多变区D（Disversity），结合区J（joining）。CLLB细胞分化过程分为：生发中心前期，生发期，生发中心后期。生发中心前期（幼稚B淋来源）的较早表现有：V、D、J区基因的选择和重排V-D、D-J结合点发生非典型核变异，生发中心后期（记忆B淋来源）：B细胞发生体细胞高度突变致V（D） 重排，可有/无抗原**。Hamblin 等[8]根据IgV（H）基因是否发生体细胞突变将CLL分为两种类型：无IgV（H）基因突变组：幼稚B淋巴细胞来源的生发前期变异，细胞形态不典型，该组多伴有12三体，且17p-和/或 11q-的发生率高，临床分期晚期，疾病进展，预后不良；IgV（H）基因突变组： 记忆B淋巴细胞来源的生发后期变异，有体细胞IgV（H）基因的高度突变 ，13q-明显多，预后良好，而很少有不良预后的17p- 和11q-基因突变 。Binet分期A期，无IgV（H）基因突变组，MS 95月， IgV（H）基因突变组，MS 293月。Damle等[9]报道无IgV（H）基因突变组，CD38+细胞计数高，而IgV（H）基因突变组，CD38+细胞计数低。无IgV（H）基因突变组，CD38+细胞计数≥30%者，对连续多种化疗（包括氟达拉宾）耐药，生存期短；而IgV（H）基因突变组，CD38+细胞计数＜30%，仅需小剂量或无需化疗，生存期长。

　　2.2 P53：野生型P53基因是抑癌基因，参与细胞增殖周期调控，是G1期向S期过渡的“检查站”，位于17P13.1，17P-可导致P53基因缺失。P53缺失CLL患者，细胞形态多不典型（>10%幼淋），血清LDH增高，多处于疾病晚期（Binet B、C期），疾病进展，对多种治疗（包括核苷类似物）反应差，生存期短[10、11]。

　　2.3 BCL：有多种类型bcl-1、bcl-2、bcl-3和bax 等。Bcl-2是细胞凋亡的抑制基因，而bax是促凋亡基因，二者比例在CLL淋巴细胞凋亡调控中起重要作用，是CLL形成的重要病理机制，并且bcl-2过度表达，增加了抗肿瘤药物的耐药性。bcl-2/bax比例增高有助于判断疾病进展，需早期治疗。Bcl-1是CLL中重要的细胞周期调控相关基因，与细胞周期蛋白D1(cyD1)定位于染色体11q13，调节细胞周期从G1期到S期的转换有关，在B淋巴细胞系中过度表达，导致细胞增殖和分化失控，Ravandi等[12]研究199例CLLcyD1/bcl-1中位水平1.4，高于1.4组，生存期短，单变量分析认为cyD1/bcl-1是一个好的预测生存期的指标，甚至优于Binet或Rai分期，cyD1/bcl-1与血清β2-MG、WBC和Hb有相关性，而与淋巴细胞计数、血小板计数或年龄无相关性。Bcl-3亦是CLL重要的细胞周期调控相关基因，定位于19q13，与控制细胞增殖和分化的信号转导有关。

　　3 CD38与预后的关系

　　目前大部分研究认为CD38表达与CLL预后呈副相关性，是一重要的***预后参数。CLL CD38+B细胞数与β2-MG和sCD23浓度有直接相关性，肿瘤负荷大（病变淋巴结数量多、淋巴结肿大和脾肿大）、淋巴细胞倍增时间短<12m，CD38+细胞数高者（＞30%）较低者疾病多处于晚期，疾病进展，无进展生存期（PFS）明显缩短，对氟达拉宾治疗反应差，总生存期短，需更新的治疗方法。D'Arena等[13]报道61例CD5(+)CD23（+）B-CLL中22例（36%）CD38（+）病例，细胞形态多不典型，外周血淋巴细胞增高，骨髓活检病理淋巴细胞浸润呈弥漫型，染色体异常多见12三体，MS 90月；而39例CD38（-）者，Binet分期为A或B期，骨髓活检病理淋巴细胞浸润呈非弥漫型，染色体改变为13q14缺失，MS近180个月。

　　4 细胞因子、粘附分子与CLL预后的关系

　　细胞因子和粘附分子参与机体免疫应答、细胞增殖分化，调控细胞信号转导等过程，与CLL预后有关。

　　4.1 白细胞介素：IL-4、IL-6、IL-10、IL-8、sIL-2R等。IL-4具有特异性抑制B-CLL细胞凋亡的特点，导致大量细胞积聚，引起细胞单克隆地扩增，该效应可被IL-4抗体所中和。Molica等[14]发现血清IL-8不能反应肿瘤负荷的临床生物学特征，如：临床分期、骨髓组织病理、β2-MG和sCD23等，但与bcl-2平行，其抗凋亡作用是通过bcl-2依赖途径，而与Apo/Fas无关。CLL A期患者IL-8高者病程更易进展，说明IL-8与疾病病理形成有关，是预测早期CLL疾病进展的指标。 CLL进展期sIL-2R和β2-MG增高，是B-CLL活动性指标，预测治疗反应、早期复发和/或疾病进展的可靠指标[15]。Fayad等[16]研究显示IL-6或/和IL-10增高，与不良临床特征（β2-MG、LDH增高和RaiⅢ-Ⅳ期）有关，MS短，仅3年，预后差。

　　4.2 血管内皮生长因子与血管内皮生长因子受体-2（VEGF和VEGFR-2）： VEGFR-2也叫KDR，是一高亲和性血管内皮生长因子受体，在原发性血管形成和造血细胞发育中起作用，VEGF和VEGFR-2相互作用，促进CLL细胞增殖。Ferrajoli等[17]发现血清VEGFR-2高者，临床多表现为淋巴细胞计数增高、重度贫血、β2-MG增高，疾病处于晚期，生存期短，预后差。Molica 等[18]报道VEGF高者，疾病处于进展期，早期PFS明显缩短，说明VEGF可作为预测疾病进展的危险因子和早期CLL的预后信息。但Aguayo等[19]研究结论相反，认为VEGF低者生存期短。

　　4.3 sVCAM-1和sICAM-1：由血管内皮细胞和基质细胞分泌产生。Christiansen等[20]研究显示sVCAM-1和sICAM-1增高，患者肿瘤负荷大，sCD23增高，LDT缩短，疾病进展，是CLL早期是否需治疗的有价值的指标。

　　4.4 sCD23：CD23是B-CLL功能相关分子，介导B细胞生长分化信号，易从细胞表面断裂，释放到血清成sCD23。sCD23可反应CLL患者的肿瘤负荷，是一高度敏感和适用的预后因子。Sarfati等[21]研究153例CLL，结果显示血清sCD23水平高于中位水平（574u/ml），患者疾病易进展，预后差，MS与低于中位水平者相比为53m v 100m，疾病进展中位时间42m v 88m。故sCD23是一较好的预测疾病进展和预后的因子。

　　4.5 CD44：是肿瘤负荷和疾病活动的可靠指标，CLL早期疾病进展的危险因子之一。Molica等[22]报道94例CD5+B-CLL中，74例早期CLL (A期61例和无症状B期13例)，sCD44>642ng/ml者，外周血淋巴细胞增高，LDH或β2-MG增高，疾病更易进展，PFS 36m，而8年。

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