分子标志物——解开肺癌治疗的达芬奇密码

谷****9

早在2001年，美国NIH给出的数据显示，肿瘤是药物治疗的众多疾病中有效率最低的，肿瘤治疗无效率高达70%~100%。2002年公布的ECOG 1594研究（1207例）结果显示，标准三代含铂两药方案的有效率为19%，患者1年生存率为33%。2008年公布的比较培美曲塞/顺铂与吉西他滨/顺铂疗效的JMDB研究（1725例）显示，治疗有效率在28.2%~30.6%，患者1年生存率为41.9%~43.5%。似乎直到2008年，肺癌治疗似乎仍处在2001年NIH给出的“70%以上患者治疗无效”这一水平。而热门的靶向治疗又如何呢？BR.21研究（厄洛替尼）和INTEREST研究（吉非替尼）中，治疗有效率分别为8.9%和9.7%。可见，即便有了非常好的靶向药物，治疗有效率也是非常低的。

　　今年ASCO年会上的一张非常有趣的幻灯片给出了2003~2010年，靶向药物联合化疗的大样本Ⅲ期临床试验列表，这些研究共计入组1万多例患者，但所有研究结果均为阴性，全部宣告无效。因此，在2006年的时候，我曾将化疗为什么不能结合靶向药物称为需解开的“达芬奇密码”，今天我们知道,解开达芬奇密码的钥匙或许就是分子标志物（Biomarker）。目前的临床研究数据显示，对于大热特热的小分子靶向药物吉非替尼或厄洛替尼，不加选择地应用于肺癌患者，有效率仍然只能维持在70%以上无效这一水平，而依靠分子标志物检测指导治疗策略，疗效将大大提高。2000年的时候，我们只能将NSCLC分为腺癌、鳞癌、大细胞癌，到2010年，我们可以将腺癌进一步根据分子标志物（KRAS、EGFR、BRAF、PIK3CA、AKIT、HER2、EML4-ALK等）细分，尽管仍有多数患者尚不能进行分子分型，但与2000年比较，毕竟前进了一大步。

　　细数肺癌分子标志物之繁花若锦

　　EGFR 肺癌治疗领域的分子标志物中首当其冲的就是EGFR突变了。EGFR突变作为TKI疗效预测因子已获多项大样本随机临床研究证实，EGFR突变用于指导TKI治疗的价值已非常明确。西班牙Rosell研究入组的2105例患者中，350例有EGFR 19或21外显子突变，厄洛替尼治疗的患者生存显著优于无突变者，有效率为70.6%，疾病控制率达到89.8%，与上述70%的无效率比较，有天壤之别。

　　在INTEREST研究中，未经选择患者中，TKI治疗有效率低于10%，PFS约2个月，OS为7个月；IPASS研究采用临床因素选择患者，有效率、PFS、OS较非选择患者有了明显提高；而IPASS研究中根据分子标志物选择患者，有效率、PFS、OS得到进一步提高。