心房颤动的药物治疗进展

傲**标

安徽医科大学第一附属医院   作者：王邦宁　江洁
    心房颤动（AF）是临床上最常见的心律失常之一，2012ESC指南指出：房颤患者卒中的发生率增加5倍，充血性心力衰竭的发生率增加3倍，且有较高的死亡率。研究显示，欧美国家65岁及以上人群房颤患病率约为7.2％，80岁及以上者达到5.1％～15.0％ ，而 40～50岁人群只有0.5％[1]。我国流行病学调查结果显示，30岁以上人群，房颤患病率约为0.77％，其中50～59岁人群为0.5％，80岁及以上人群为7.5％，据此估计全国房颤患者约有800万[2]。目前，房颤治疗策略包括药物治疗和非药物治疗，非药物治疗主要有导管消融术、左心耳封堵术、外科手术等，由于其成功率、有效性及安全性不容乐观，临床上广大患者仍以药物治疗为主。房颤的药物治疗主要包括抗心律失常药物治疗和抗栓药物治疗。本文就房颤的药物治疗进展综述如下。
  
1 抗心律失常药物治疗进展
    对房颤患者的抗心律失常药物治疗，临床面临两种治疗策略的选择即节律控制(转复窦性心律并维持)和心室率控制。对于房颤患者心室率控制与节律的控制优劣，一直没有定论。现根据近期发表的临床研究结果对上述问题作初步探讨。

1.1 节律控制治疗进展
    转复并维持窦律能减轻患者症状、提高生活质量、延缓心房重构并改善预后。药物复律适用于病程不超过半年、心房未增大（＜4.5cm）、无严重结构性心脏疾病、触发因素已去除的阵发性或持续性房颤患者。目前，房颤的传统复律药物主要有Ia类如奎尼丁、Ⅰc 类如普罗帕酮和Ⅲ类如胺碘酮等，其机制在于延长心房肌的有效不应期与动作电位时程。但房颤患者应用抗心律失常药物维持窦性心律的比例相对较低，总体疗效欠佳，且抗心律失常药物副作用大，有些药物甚至出现致心律失常的作用。近年，新型抗心律失常药物成为研发的热点之一。决奈达隆（dronedarone）和维纳卡兰(vernakalant )便是其中的代表，另外，中成药稳心颗粒被证实有选择性抑制心房晚钠电位的作用，对预防和治疗房颤有一定疗效，本文也将一并论述。

1.1.1 决奈达隆
    决奈达隆是一种不含碘的新型Ⅲ类抗心律失常药物，可同时抑制Na、K、Ca等离子通道，并且还具有β受体拮抗作用[3]，通过降低窦房结的自律性、减慢传导速度、延长动作电位时程和延长QT-QTC间期而产生抗心律失常作用。多项临床研究，包括EURIDIS和ADONIS研究(预防房颤复发和延长维持窦律)、ERATO研究(控制房颤心室率)及ATHENA研究(改善房颤患者预后) 证明决奈达隆治疗房颤有效且安全，尤其是本品无含碘类抗心律失常药的器官毒性，因而有望替代胺碘酮应用于房颤治疗[4]。而随后的ANDROMEDA却发现决奈达隆可能增加严重心衰患者的死亡风险。该试验于2002年6月开始在丹麦、匈牙利、挪威、波兰、瑞典和新西兰进行，入选627名患者，旨在评价决奈达隆在高危充血性心力衰竭和左室功能不全患者中的抗心律失常疗效及安全性。试验中决奈达隆组有25人死亡，安慰剂组12人死亡。数据显示，决奈达隆治疗患者的死亡危险性可能有增加的趋势，因此该试验被提前终止，原因很大程度上可能与严重的左室收缩功能减退有关。FDA批准的决奈达隆的说明书上已具体说明，“重度心力衰竭（NYHA Ⅳ级）或失代偿的心力衰竭（NYHA Ⅰ、Ⅱ级），需住院或转送至专科医疗单位者忌用”。 因此，决奈达隆对阵发性或持续性房颤患者维持窦性心律是适宜的，但不应用于伴有中、重度心衰的房颤患者。
  
1.1.2 维纳卡兰
    维纳卡兰通过选择性地阻滞心房钾离子和钠离子通道而迅速转复房颤，同时避免对心室肌的电生理特性产生影响而导致致命性室性心律失常。在房性心律失常复律试验（ACT）中，维纳卡兰对≤7天的房颤复律效果显著高于安慰剂[5]。平均复律时间为8-11分钟，大部分患者在用首剂后复律[6]。在直接比较中，维纳卡兰明显优于静脉内用胺碘酮，在90 分钟内恢复窦性心律为51.7％，在输入后4小时内复律为54.4％[7]。维纳卡兰效果的汇总分析显示，在维纳卡兰输入后90分钟内恢复窦性心律的患者，是用安慰剂或胺碘酮的8.4倍，而没有过多的严重不良事件风险[8]。ACT Ⅰ试验[9]进一步以随机对照的方式分别评价了维纳卡兰转复新发房颤(3h—7d ) 和持续房颤(8—45d ) 的效果，共纳入来自3个国家、44个医学中心的336例患者，10分钟内静注维纳卡兰3mg/kg或安慰剂，15分钟后若房颤持续，则10分钟内再给维纳卡兰2mg/kg或安慰剂，主要终点是90分钟内房颤转复率。发现新发房颤组转复率显著高于对照组，平均转复时间为11分钟；而持续性房颤组中转复为窦律者仅7.6％，对照组为0，提示维纳卡兰能够快速有效地转复新发房颤，对于持续性房颤效果欠佳。
  
1.1.3 稳心颗粒
    稳心颗粒是由五种中药成分组成：党参、黄精、三七、琥珀、甘松，研究表明稳心颗粒具有益 气养阴、宁心复脉、活血化瘀、定悸安神的功效，对早搏、房颤及快速型心律失常具有一定的疗效，能显著改善心慌、心悸。研究表明，稳心颗粒是一种心房选择性钠通道阻滞剂，其作用机制选择性阻断心房晚钠电流，打断折返机制，从而达到治疗房颤的目的[10]。单独使用稳心颗粒，可以有效控制20-30％房颤患者复发率，稳心颗粒联用胺碘酮，可以有效控制60％房颤患者复发率，并且可以降低胺碘酮服用量。经大量的临床应用，稳心颗粒无明显的不良反应，无诱发心肌缺血及心律失常的证据，口服安全有效，为中医药防止房颤开辟了一新的途径。
  
1.2 室率控制治疗进展
    目前心室率控制在房颤治疗中常作为首选方案。房颤患者即使静息状态下心律控制良好，但运动后心律也会显著增快。降低心律可使心室有足够的时间充盈，避免心律相关缺血事件，改善血流动力学。控制心室率的药物主要有β受体阻断剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂(维拉帕米、地尔硫 )和洋地黄等。其中β受体阻断剂为控制心室率最有效的药物。
    在室率控制方面，2010年发表的RACE II试验[11]对宽松心室率控制组和严格心室率控制组进行比较，研究结果显示心律严格控制组与适度宽松控制组相比，达到目标心律的时间更长，需联合用药的比率更高，所用药物的剂量更大，但是累积的主要终点事件并未减少，且心律达标率低、各个次要终点事件及由心房颤动导致的症状均无显著差别。根据该研究结果，欧美指南相继放宽了心律控制的目标。2011 年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心律协会(ACC/AHA/HRS)对2006年房颤指南进行了更新，指出对于心功能稳定(左室射血分数>40％) 不伴或有轻微症状的房颤患者严格控制心室率(即静息时心室率<80/min，中等运动量心室率<110/min)并不优于宽松控制心室率(静息时心室<110/min)(适应证类别Ⅲ，证据等级B)[12]。对于无严重的快速心律相关症状的房颤患者，采用宽松的心律控制策略是相对合理的，不推荐严格的心律控制策略。 但是，RACEII研究样本量偏小(614例患者，发生主要终点事件仅81例)，入选患者相对较年轻(平均年龄68±8岁)，随访时间不长(3年)，多数患者为卒中低危(CHADS2≤1) ，所以该研究结果还有待被其他随机对照研究证实。
    近10余年来针对不同房颤人群的一系列随机对照临床研究，包括AFFIRM试验[13]、RACE试验[14]、AF-CHF[15]试验等，均未发现节律控制在改善生存率方面优于室率控制。但节律控制组的获益可能会被抗心律失常药的不良反应所抵消。如维持窦律降低了53％的死亡率，但带来了49％抗心律失常药相关的死亡率。尽管对房颤患者采用何种治疗策略没有最终定论，但各国新的房颤治疗指南再次推荐房颤发生时间不超过半年、心房未增大（＜4.5cm）、无严重结构性心脏疾病、触发因素已去除的阵发性或持续性房颤患者应该接受节律控制。而75岁以上的老年人、伴有心衰和永久性房颤患者应首选心室率控制。
  
2 抗栓药物治疗进展
    房颤是脑卒中的一个重要***危险因素。预防房颤引起的血栓栓塞是房颤治疗过程中的重要一环。多项大规模、随机对照临床试验证明华法林可有效预防房颤缺血性脑卒中的发生。然而，在实际临床工作中，华法林的使用率低，主要原因就是其抗凝治疗窗口窄，与其他药物及食物相互作用，较小剂量也可能会导致出血，需频繁监测国际标准化比率( INR ) 并使其维持在一定的治疗窗内( 2.0-3.0 )。新型抗凝药物的出现，为房颤的抗栓治疗提供了新选择。
任何房颤患者，除低危患者（<65岁的孤立性房颤患者）或存在抗栓治疗禁忌证者，均应抗栓治疗，但在抗栓治疗前应进行血栓栓塞风险、出血风险评估，再选择合理有效的抗栓治疗方案。
  
2.1卒中危险评估
    2006年美国心脏病学学会/美国心脏协会/欧洲心脏病学学会（ACC/AHA/ESC）心房颤动治疗指南和美国胸科医师学会（ACCP）2008抗栓指南推荐的CHADS2评分[心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、卒中（2分）] 是临床上最为常用的评分之一。2010年ESC指南在原指南的基础上进行更新，提出新的评分系统——CHA2DS2--VASc评分[心力衰竭、高血压、年龄≥75岁（2分）、糖尿病、卒中（2分）、血管疾病、年龄65--74岁、性别（女性）]总分由6分增加到9分。
    根据房颤欧洲心脏调查研究结果CHA2DS2--VASc评分具有更高的血栓栓塞预测价值[16]，ESC新  指南还建议，直接根据危险因素选择抗栓治疗策略，即CHA2DS2--VASc积分≥2分者需服用口服抗凝药（OAC）；存在一个临床相关的非主要危险因素即CHA2DS2--VASc积分为1分者，服用OAC或阿司匹林均可；但推荐无危险因素，即CHA2DS2--VASc积分0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗。

2.2 出血风险评估
    2012ESC指南建议应用HAS—BLED出血风险评分(高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、国际标准化比值波动/过高或较少处于治疗范围、老年、药物或嗜酒)评价房颤患者的出血风险，积分≥3分，1年内严重出血发生率为3.74％；积分=5分则高达12.5％[17]。因此，推荐对所有房颤患者，都要进行正规的出血危险评估，对HAS-BLED积分≥3的患者，应定期复查，并努力纠正潜在可逆的出血危险因素。HAS-BLED积分更重要的是让临床医师做出知情的出血风险评估，使医师认识到可纠正的出血危险因素，例如，未控制的高血压、同时使用阿司匹林/非甾体类抗炎药、INR不稳定等。
  
2.3 新型抗凝药物
2.3.1 直接凝血酶抑制剂
    达比加群酯：新型口服的直接凝血酶抑制剂，经肠道吸收后通过酯酶作用迅速转化为达比加群，不通过细胞色素P450酶代谢，在口服给药后大约2小时达到峰血浆浓度，约80％通过肾脏排除，血清的清除半衰期为12--17小时。RE-LY研究是达比加群在房颤患者预防脑卒中的大规模前瞻性、随机临床研究[18]，该实验共入选18113位非瓣膜性房颤患者至少1项其他脑卒中危险因素的患者，平均随访时间为2年。选用两种剂量的达比加群( 110mg，2次/天和150mg，2次/天 ) 和华法林( 严格将INR控制在2.0--3.0间)对房颤患者的疗效作比较，并同时评估其安全性。该实验主要终点为脑卒中和全身性栓塞事件。研究结果显示：达比加群( 110mg，2次/天 ) 组在防止脑卒中和全身性栓塞事件与华法林组相当，但大出血的发生率更低。达比加群(150mg，2次/天 ) 组在防止脑卒中和全身性栓塞事件上较华法林发病率显著降低，且大出血事件的风险率不增加。

2.3.2 直接Ⅹa因子抑制剂
    阿哌沙班：新型口服的Ⅹa因子直接抑制剂，减少凝血酶的生成，半衰期为9--14h，阿哌沙班约1/4通过肾脏代谢，3/4通过肝脏代谢。ARISTOTLE研究是一项随机双盲Ⅲ期临床实验，历时约1.8年，比较在华法林治疗失败或不适合于接受VKA治疗的房颤患者除外高出血风险中比较阿哌沙班和阿司匹林预防脑卒中或全身性栓塞的有效性[19]，纳入了18201例非瓣膜性房颤患者，该实验分阿哌沙班(5mg，2次/天) 与华法林( INR控制在2.0--3.0间) 两组，研究阿哌沙班和华法林在上述患者中减少脑卒中和全身性栓塞事件预防的疗效和安全性。主要终点为脑卒中和全身性栓塞事件。研究显示阿哌沙班组在预防脑卒中和全身性栓塞事件的发生率低于华法林组。而大出血事件的发生率和死亡率方面，阿哌沙班组均低于华法林组。
    利伐沙班：新型小分子制剂，为口服的Ⅹa因子直接抑制剂，为恶唑烷酮的衍生物。利伐沙班约1/3通过肾脏代谢，2/3通过肝脏代谢。ROCKET-AF是迄今规模最大的一项房颤患者的前瞻性随机双盲期临床试验[20]，共纳入14264名非瓣膜性心房颤动患者分别服用利伐沙班(20mg，1次/d ) 或者华法林( 严格将控制在2.0--3.0间) ，旨在比较利伐沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者脑卒中和全身血栓栓塞预防的疗效和安全性。本次研究的主要疗效终点为脑卒中和全身性栓塞事件研究结果表明利伐沙班在房颤患者中预防脑卒中和全身性栓塞事件的作用与华法林相比无明显差异，利伐沙班可使脑卒中和全身性栓塞的风险下降约20％，在临床大出血事件两组无显著差别，但颅内出血发生率和致命性出血发生率，利伐沙班组较华法林组有显著降低。其中，中国亚组与全球主要结果一致，且中国亚组利伐沙班组有较低的大出血，致死性出血发生率；利伐沙班更显著降低中国房颤患者颅内出血发生风险；中国患者利伐沙班组较华法林组肝功能异常发生率更低。
    在预防房颤患者发生卒中方面，这些新的口服抗凝药均为直接凝血酶的抑制剂，不再需要常规的INR监测，且可规定剂量给药。虽然上述研究结果鼓舞人心，但这些药物今后能否广泛应用于临床，答案并不确定，即使在去除常规INR监测的成本后，新型抗凝药物仍较华法林昂贵，且暂时无相应的拮抗剂，一旦发生出血事件，即需考虑行输血治疗。相信随着研究的不断深入，这些问题将会被克服，使服用新型口服抗凝剂治疗更加安全、简便，必将会给房颤的抗凝治疗带来一场***，并造福更多房颤患者。

3 总结
    随着人口老龄化，我国房颤患者明显增加，房颤防止也将面临严峻挑战。我们应以降低死亡率为直接治疗目标，从根本上逆转心房颤动危害，达到降低住院率、脑卒中率、提高生活质量及活动耐量的目标。房颤的上游治疗针对逆转心房重构贯穿于所有类型房颤的各个阶段，应根据不同病因，给予不同的房颤上游治疗。由于房颤发病机制复杂及病理生理学的多变性，针对不同患者应制定不同的治疗方案。新的房颤治疗药物需在有效性及安全性方面均获得认可，方能从根本上改善房颤患者的生活质量，减少并发症以及死亡率。

j****z

稳心颗粒如何与其他药物合理搭配使用？

傲**标

回复 2# jgy75qz 稳心颗粒只能算是精神安慰剂，单独应用没有疗效。但是可用来增加收入。

傲**标

由他汀与依折麦布组成的单片复方制剂可简化治疗方案,但是价格恐怕不是平民能接受的。

w****n

稳心颗粒效果如何，总感觉不咋地，总要配合相对应的药物治疗。

i****2

感谢楼主，学习了

c****3

我知道稳心颗粒投入很厉害，作者大概收过钱吧，个人不觉得有多大效果

傲**标

回复 7# czt163
“经大量的临床应用，稳心颗粒无明显的不良反应，无诱发心肌缺血及心律失常的证据，口服安全有效，为中医药防止房颤开辟了一新的途径。”这是政治需要，中国特色，明知无效也要吹捧。